一文解读2023诺奖生理学或医学奖：mRNA疫苗

2023年诺贝尔生理学或医学奖颁给Katalin Karikó卡塔琳·卡里科、Drew Weissman德鲁·魏斯曼！

目前市面上的新冠疫苗有三个类型：传统灭活疫苗、腺病毒载体疫苗以及信使RNA (mRNA)疫苗。

传统灭活疫苗是将经过处理、没有传染性和致病性的病原体注入人体，让免疫系统认识这种病原体，从而达到预防的目的。腺病毒载体疫苗是用另外一种非复制型的病毒将想要免疫的病原体DNA注入人体。

mRNA疫苗是一种新型的疫苗平台，它利用脂质纳米颗粒（LNP）将编码抗原蛋白的核苷酸修饰的mRNA送入细胞，让细胞自己合成抗原蛋白，从而诱导免疫应答。

mRNA疫苗有许多优点，比如设计和制造的速度和灵活性、无需使用活病毒或细胞培养、无插入突变的风险、可调节的剂量和作用时间等。目前，已有两种针对COVID-19的mRNA疫苗获得了美国和欧洲的批准，它们分别是来自辉瑞/拜恩泰和Moderna的BNT162b2和mRNA-1273。

肽/蛋白质的编码被设计并插入到质粒DNA构建体中。质粒DNA在体外通过噬菌体聚合酶转录成mRNA，mRNA转录物通过高效液相色谱(HPLC)或纳米沉淀纯化以除去污染物和反应物。随后，纯化的mRNA被截留在各种载体中。

载体和mRNA之间的相互作用可以分为三种类型：

(a)与核苷酸的磷酸根离子的静电吸附；

(b)与核糖核苷酸碱基的互补成对氢键；

(c)与磷酸根离子的配位。

因此，用于mRNA递送的载体由以下几类组成:阳离子化合物，如阳离子脂质、可电离脂质和阳离子聚合物。基于核苷的脂质，例如DNCA，或基于核苷的两亲聚合物，例如Chol(+)-寡RNA。金属基化合物提供空位轨道与磷酸根离子配位。

此外，在接种疫苗的小鼠和灵长类动物中评估了mRNA药物的功效、药理学和安全性。最后，进行mRNA治疗剂的大规模生产，然后进行临床试验。

mRNA药物已经产生了许多令人鼓舞的治疗难治性或以前无法治愈的疾病的方法，包括传染病、遗传疾病、癌症和心血管疾病。特别是，mRNA疫苗在预防新型冠状病毒感染方面显示出强大的优势，并且也可能是对抗其他病毒和病原微生物（包括疟疾、呼吸道合胞病毒和HIV）感染的潜在方法。

过去 30 年来，基于mRNA的疗法取得了长足进步，在 mRNA 稳定性、功能和生产方面取得了显着改善。mRNA 药物利用细胞作为抗原或功能性蛋白生产的工厂，具有良好的疗效和足够的安全性。大量研究集中在 mRNA 疗法的各种应用上，并且一系列临床试验正在进行中。

由于mRNA疫苗在控制 SARS-CoV-2 大流行中的重要作用，mRNA疫苗引起了相当大的关注。对于抗感染疫苗，体液免疫反应在mRNA 疫苗功效中发挥着重要作用，尤其是 IgG 强度。mRNA 疫苗疫苗完全保护小鼠免受流感病毒的攻击，其血凝抑制滴度无法检测到。值得注意的是，粘膜免疫也对防御传染病做出了重大贡献，因为许多感染都是从粘膜开始的。

Patel等人按照PRISMA 指南系统地审查了轮状病毒疫苗的临床试验。这表明血清 IgA 与疫苗保护之间存在一致的关系。同时，粘膜免疫可能比体液免疫提供更广泛的保护。鼻腔 IgA 水平较高的流感病毒疫苗比IgA 反应较低的流感病毒疫苗提供更强的保护，尽管两种疫苗具有相似的血清IgG 量值，并且Tamura等人还观察到，与IgG相比，鼻腔IgA 对异源流感病毒的交叉反应性更高。

此外，粘膜免疫可能在预防感染传播方面发挥重要作用，血清 IgG可能倾向于预防严重传染病，但不会导致疾病传播。疫苗对于预防无症状携带者引起的 COVID-19 传播至关重要。当前的大流行，已经取得了巨大的成功。

目前，鼻内疫苗是通过调节针对SARS-CoV-2的粘膜免疫来开发的，但粘膜免疫在预防SARS-CoV-2传播中的作用尚不清楚，这需要进一步研究来揭示粘膜免疫与mRNA之间的关系。有趣的是，许多mRNA 疫苗倾向于通过干扰素信号诱导 Th-1 偏向的免疫反应，这可能与mRNA 递送到细胞质并翻译主要在MHC I 分子上加工并特异性激活 CD8的抗原蛋白有关。总之，mRNA 疫苗在通过体液免疫和粘膜免疫防御传染病方面显示出强大的功效，但未来需要对细胞免疫进行详细评估。

近几十年来，尤其是最近几年，我们见证了基于信使核糖核酸的疗法的巨大科学进步。目前，包括基于信使核糖核酸的药物在内的临床工作主要针对传染病疫苗、癌症免疫疗法、治疗性蛋白质替代疗法和遗传病治疗。

在基于信使核糖核酸的治疗中，机遇和挑战并存，有大量的问题需要澄清。

(1)如何更好地递送mRNA大分子？

(2)如何通过基于结构的抗原设计和递送系统优化来改善其固有的不稳定性和降解性？

(3)如何调节其对免疫系统的激活？

总之，提高信使核糖核酸结构的优化技术和用于信使核糖核酸治疗的工程精确纳米粒也是发展信使核糖核酸药物作为强大而通用的抗病工具的关键。 我们完全有信心预测，在未来十年，信使核糖核酸疗法的研究和开发将加快步伐，可能为目前不治之症的预防和治疗提供许多解决方案。

文章对基于mRNA的治疗工具进行了系统全面的介绍，从mRNA的结构、制造、传递到应用都做了总结，需要进一步了解的朋友们可以扫描二维码免费获取文章原文。

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