父母挨饿孩子益寿？效果可至三代，原来你我均是“寿的传人”

当看着自己父母健康安稳度过耄耋之年，抗衰爱好者友友们的心里除了高兴，说不定还在猜想着：是不是自己的长寿也稳了？

但是父母与后代之间，预期寿命的遗传相关性只有可怜的12%[1]。都说抗衰延寿是三分天注定、七分靠打拼，其他88%还得靠自己认真生活努力抗衰。

最近，衰老生物学顶刊《Nature Aging》上发表了一篇文章，给想要“继承长寿”的友友们带来了无限希望！父母抗衰孩子延寿？还能子又生子子又生孙绵延三代？打破长寿难以遗传的困境，还得看这篇神奇研究[2]。

要讲明白这项抗衰研究，不得不先解释一组概念：溶酶体，以及管状溶酶体。

溶酶体是存在于组成生命的最小单位——细胞里的一种细胞器，就像线粒体等其他细胞器一样。正如它的名字，溶酶体就像是装满了各种不同功能酶的小口袋，可以把一些物质吞进口袋里，溶酶体在细胞里主要负责大分子降解和分解代谢物回收[3]。

图注：一个细胞的切面图、里面的溶酶体及其消化降解物质的过程

正因为这种降解回收再利用的能力，溶酶体早早就被衰老生物学盯上，成为与衰老密切相关的一种细胞器：作为细胞的降解、回收和信号传导中心，溶酶体在维持细胞和组织稳态的各种基本过程中发挥着至关重要的作用，并和许多与年龄相关的病理学相关。

一般情况下，溶酶体都是呈球形，但是在在少数情况下，它也会变成管状，甚至连成网状，这种情况往往是溶酶体需要执行什么特殊任务（如抗原加工等），或者遇到了特殊情况。

图注：高压电镜下，两种形态的溶酶体

前者尚且不论，但后者正是这篇研究主要讨论的对象。

随着年龄的增长，生物体内的溶酶体会经历球形减少而管状形态增加、平均和总体积增加，以及内容物酸度、运动性和降解活性降低等变化[3]；

本文的研究者们却发现，当遭遇饥饿，或者人为饮食限制时，模式生物线虫和果蝇体内的管状溶酶体就会显著增加。

图注：Fed为饱食，Starved为饥饿，SPIN是管状溶酶体的膜蛋白标记（紫色荧光），eat-2是通过基因编辑达成的饮食限制（因为咽不下去被迫少吃）。在饮食限制/饥饿条件下，线虫体内管状溶酶体增多

众所周知，饮食限制是线虫等模式生物延长寿命最高效的方法之一，而这种管状溶酶体的现象与饮食限制如影随形，难道是也能在抗衰中出一份力？

除此之外，这种饥饿或饮食限制导致的抗衰延寿，似乎还能通过管状溶酶体遗传给后代：如果一代线虫通过挨饿获得了较长的寿命，那它们的后续3代孩子即使不挨饿也能长寿！

研究者们在这些子代体内找到了一样的管状溶酶体，且随着代数的增多，数量逐渐减少。不同后代“继承”到的管状溶酶体也不一样多，但是继承到的线虫比没继承到的更长寿。

看来，管状溶酶体肯定和抗衰延寿及抗衰延寿的代代相传有着密切的联系，为了找到这三者之间的“小秘密”，研究者们选择继续深度挖掘。

图注：线虫的后代不仅能继承父母的饮食限制抗衰效果，还同步继承了他们的管状溶酶体

No.1

溶酶体怎么抗击衰老？还得靠自噬

经常关注抗衰领域的友友一定对“自噬”的概念并不陌生，而自噬过程就需要用到溶酶体。

包含大分子“细胞垃圾”的自噬体在细胞内与溶酶体合并，这些细胞垃圾被降解、消化，并变成可再次利用的基础材料。

图注：自噬体与溶酶体顺利会师并融合

今年初刚更新的十二大衰老标识中，自噬失调也占有一席[4]。自噬失调会导致或加速衰老，而自噬对维持机体稳态、保证细胞正常功能十分重要[5]。当饥饿或有氧运动时，自噬上调，可以维持蛋白质和能量的合成，并帮助机体挺过恶劣环境[6]。

哎？巧了，在饥饿或者饮食限制的情况下，管状溶酶体的数量也猛增呀！事实证明，不仅自噬过程离不开溶酶体消化降解能力的鼎力支持，连自噬的调节也需要溶酶体与它打配合。

在同等体积的情况下，球体的表面积最小，而为了更大限度伸展出去获取能吞噬的大分子，溶酶体可以选择从表面积小的球状延伸成表面积大的管状。研究表示，扩张的管状网络结构具有更高的降解活性，也就能支持更高水平的自噬过程[7]。

本文的研究者们为可能被自噬掉的大分子上绑上绿色荧光，再让线虫挨饿。吃饱饱的线虫体内绿色荧光遍布，而挨饿的线虫体内大幅减少，可见都被管状化的溶酶体吃掉了。

图注：红色荧光代表管状溶酶体，绿色荧光代表被吃掉的大分子，挨饿能让管状溶酶体增多，自噬也增多

先前的研究还有提到，自噬过程受到衰老生物学明星通路mTOR信号的调控，mTOR信号抑制，是在饮食限制增强自噬的条件之一。研究者们尝试将线虫的mTOR基因let-363等敲除，发现即使不挨饿，线虫体内的管状溶酶体也会变多。

而且，管状溶酶体对自噬的促进作用不仅仅应用于挨饿这一种场景，其他能激活自噬的情况，如体内Du蛋白的积累，或者微量外界Du物的刺激，也都能促进溶酶体向管状变形，以加强自噬，并清除这些体内体外的有害物质。

图注：体内Du蛋白积累或者体外类似刺激，都会促进管状溶酶体的形成（紫色荧光）

更令研究者们惊喜的是，管状溶酶体好像还能“出于自噬而超越自噬”。

自噬过程需要自噬体包裹住大分子，溶酶体再降解大分子，两者双向奔赴才算完成。但管状溶酶体上线后，好像就不需要自噬体努力了。当自噬体形成困难，且溶酶体感知到自噬需求的增加，就能主动出击织成“天罗地网”，并提高自噬效率、发挥抗衰功效。

自噬体形成受阻？一样能提高晚年健康水平！

No.2

溶酶体怎样传递长寿？基因力量梦幻联动

管状溶酶体在长寿传递过程中的作用一样有迹可循，子代的延寿当然也是因为自噬，但还少了一个连接父母和子代的桥梁：基因。

研究者们根据先前的研究总结发现，表观遗传修饰才是将长寿表型传递给后代的关键，如组蛋白修饰和诱导沉默RNA（siRNA）等。而只有继承了这些来自父母的染色体上的表观遗传修饰，子代线虫体内的溶酶体才能先天偏向管状。

当强行抑制这些表观遗传修饰相关基因的表达，正常饮食的子代线虫体内，溶酶体形态就不会呈现管状，那些与之相关的抗衰延寿效果自然也无法实现。

打断了表观遗传修饰的遗传，也就打断了管状溶酶体的遗传。S为父母，F为子代，hrde-1和rde-4是表观遗传中两个相关基因，降低它们的表达，就能打断长寿的传承

虽然通过饮食限制能获得来自管状溶酶体、能福泽后代的神奇抗衰效果，但持续“挨饿”真不是容易的事情，如果有方法，既能直接诱导管状溶酶体的出现，还不用挨饿就好了！

显然这项研究的研究者也是这样想的。

他们找到了一种名为SVIP的蛋白，这种听上去就很贵气的蛋白质能发挥保护细胞的作用[8]。但在这项研究里，SVIP还有另一重身份——管状溶酶体的激活剂。

当人为过度表达SVIP蛋白，线虫不挨饿也能让获得管状溶酶体，并发挥其各种后续抗衰功效：自噬增强，运动能力改善，体内有害物质积累减少等。

SVIP过表达，管状溶酶体增多，且线虫运动能力得到改善

所以，挨饿不重要，想办法让管状溶酶体出现才重要！那么，顺着这个思路往下走，还有更多能通过管状溶酶体抗衰延寿的方法。

比如，抑制mTOR信号能刺激管状溶酶体增多，那雷帕霉素等mTOR抑制剂也就能刺激管状溶酶体增多；又比如，少量的Du物刺激能诱导管状溶酶体的出现，那么，数不清的能引发Du物刺激兴奋反应的抗衰物质也可以在管状溶酶体抗衰领域申请一试……

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抗衰延寿作为一种“逆天而行”，当然是无比艰难的，但是随着衰老生物学的不断发展，这种难度的的确确在不断下降。

就像本文中介绍的管状溶酶体，看上去好像只是抗衰延寿过程中的一个中间介质，但当打开了这扇大门，抗衰延寿仿佛一下子容易了起来，很多抗衰干预方法，似乎也都能大刀阔斧、干预衰老了。

或许有一天，人类不再需要大把大把的抗衰药，也不用绞尽脑汁研发抗衰设备，每个人从出生起，就注定拥有长寿、健康的一生呢？

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