浅析PD-1抗体的PK特征，探讨给药方式的差异化竞争加剧
单纯的测量血液中药物的含量来进行药效及药代动力学的测定，则有些无法真正摸清剂量及效果之间的关系。前不久也看到有文章在批判某抗体类药物的剂量是不合适的，没有在早期试验中摸准。这也是大分子抗体类药物的一个弊端，特别是静脉滴注，通过血管全身运行，再经过淋巴液转运，对流转运到达组织部位，在示踪技术尚处于研发早期阶段的当下，究竟是根据抗体的半衰期还是靶标受体的占有率来评价其剂量与疗效的关系，也处于争鸣阶段。
——PD-1抗体的药代动力学特征——
小分子化药，较容易测定血液不同阶段的分布，而且药效也成线性关系，而抗体类这种大分子药物，在体内的膜穿透性较低，涉及的癌种，也多是实体瘤领域。对于这类肿瘤治疗性抗体的药代动力学和药效学的研究，就相对棘手很多。特别是抗体药物相较于小分子化药，还会在体内导致抗抗体的产生，进一步导致PK和PD研究的复杂化。
PD-1抗体类药物PK——分布不同
PK，主要指的是吸收、分布、代谢和排泄四个过程，也就是大家耳熟能详的ADME过程。由于大多数PD-1抗体采用的给药方式都是静脉给药，直接药物入血，没有吸收过程，生物利用度是100%。这一点，差异性很小。而在体内的分布则有差异性，也是决定药效的重要因素之一。主要分布的靶器官包括肝、肺、肾、胃等。不同的PD-1抗体，器官分布上肯定有差别。与疗效和安全性也有关联性。
PD-1抗体类药物PK——清除
图1. 单克隆抗体的代谢
抗体通过蛋白水解分解代谢的过程（A）
蛋白质水解分解代谢发生在抗体内吞后的细胞中。在这个过程中，抗体被细胞膜（A1）吞噬，并被细胞内的溶酶体（A2）分解代谢。在缺乏新生儿Fc受体（FcRn或Brambell受体）的情况下，这将导致单克隆抗体（A3a）的快速清除。然而，该受体在血管内皮细胞、免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）、肠上皮和肝细胞中表达，并与单克隆抗体（A3b）结合。结合后，FcRn受体介导单克隆抗体运输到细胞外基质，从而防止细胞内分解代谢分解（A4）。
与靶标受体结合后的细胞内降解过程（B）
许多单克隆抗体更快速的消除途径是第二种，与靶标受体结合后的细胞内降解过程（B），抗体与靶标结合（B1），随后是单克隆抗体靶复合物（B2）的内化和细胞内降解（B3）。
下表给出了两种消除途径的特征。
由此可见，抗体Fc段与FcRn的结合，能够有效保障抗体在体内的半衰期。单独针对这一点，强生发力自免！FcRn抗体拟纳入突破性治疗品种 一文中有进行过梳理。
除了FcRn的影响，抗抗体的产生，也导致了临床应用过程中，是否需要冲击剂量的探讨，当然，这一点也与外泌体PD—L1有关。详见：外泌体|肿瘤免疫逃逸的关键因素及肝癌有关研究进展。本文暂时只讨论抗抗体的产生。
PD-1的IgG抗体人源化水平、糖基化不同——影响抗抗体的产生
PD-1抗体，各家主要采用的都是IgG4的亚型抗体，不同点是人源化程度及Fc段的修饰改造水平，对于抗PD-(L)1单抗的主要抗体亚型及抗体改造技术综述如下：
图2. 抗体改造技术
这些技术的差异会导致不同PD-1抗体进入体内相关抗抗体的产生几率，进而影响疗效和安全性。
——PD-1抗体的给药方式的差异化竞争——
随着PD-1抗体竞争的加剧，已经不局限于适应症的比拼，当下主要的矛盾是国家医保与创新药商业化支付之间的矛盾。解决方式，个人认为有两种：出海和商业保险。
出海，是艰难的，从百济神州、信达、君实到现在恒瑞的肝癌一线双艾组合，都看到出海的诉求。
商业保险体制建设，任重道远。特别是保险行业在过往发展过程中积累起来的许多弊端，在创新药领域，这种关乎人体健康的敏感领域，进展更显缓慢。
但我认为，商业保险会迎来新一波的发展高峰，这是不可违逆的过程，拭目以待。
而无论是出海还是保险，对于产品的关注度，对于相关从业者必然提出更高的要求，而产品研发本身，也将不局限于适应症本身，更应该在便捷性和差异性上多做文章。当下的PD-1竞争中，给药方式和药物类型也有发生转变。随着TIGIT、CD47等后PD-1时代潜力靶点的诸多失利，围绕成熟的PD-1靶点的药物创层出不穷，本文不介绍小分子口服PD-1产品的研发进展，聚焦于给药方式的变化。重点介绍皮下注射和腹腔灌注。
单抗皮下注射制剂在自身免疫疾病领域的应用要比肿瘤领域的应用早很多，有着全球药王之称的修美乐，也就是全人源的阿达木单抗，采用的给药方式就是皮下注射。在周期漫长的自免领域，皮下注射相较于静脉注射，患者的依从性一定是更高的，且从直观印象中也让患者觉得安全性有保证。使得阿达木单抗在较短时间内销量远超更早上市的仅能通过静脉注射给药的英夫利昔单抗，排除掉其他因素，给药方式肯定也是起到了一定的作用。
但你也能预见到，大分子单抗药物，在肿瘤领域，静脉给药的方式还是主流，也缺乏破壁的动力，因此，要想实现更加便捷的皮下注射的给药方式，其实是很难的。在介绍皮下注射时，我们不能绕开的一个技术就是透明质酸技术。
此领域的佼佼者时Halozyme，其公司的核心产品与技术平台基于重组人透明质酸酶（rHuPH20），可对皮肤等组织中的透明质酸进行降解。在皮肤组织中，HA填充了胶原基质内的间质空间，并作为一个物理屏障，阻止大量液体在皮下空间流动。而重组人透明质酸酶（rHuPH20）可局部、暂时地降解HA，增强药物在组织内的分散度和渗透性，增加药物的生物利用度，以实现从静脉给药到皮下给药的转换和剂量优化，减轻疾病的治疗负担。
Halozyme还开发了ENHANZE®皮下注射技术，ENHANZE技术有助于突破皮下体积限制，促进快速高剂量、大容量皮下药物输送。
目前，Halozyme的合作伙伴包括领先的制药和生物技术公司，如罗氏、武田制药子公司Baxalta、辉瑞、艾伯维、礼来、百时美施贵宝、阿斯利康旗下Alexion、argenx、Horizon Therapeutics、葛兰素史克旗下ViiV Healthcare和日本中外制药株式会社。
目前实现皮下注射给药方式的肿瘤单抗类药物，多采用此技术。
皮下注射——恩沃利单抗
相较于其他几种单抗采用透明质酸方式实现皮下给药，康宁杰瑞的恩沃利单抗是通过单域抗体，也就是纳米抗体的方式，分子量较小。是首个实现皮下给药的免疫检查点抑制剂。
根据clinicaltrials.gov网站上查找的数据，全球主要几家参与PD-1/L1市场竞争的跨国公司，均有PD-1/L1单抗皮下制剂正在开展临床研究。
腹腔灌注双抗——卡妥索单抗
双抗也开始突破恶性腹水、眼底黄斑病变、血液肿瘤适应症的限制，在患者更多的实体瘤领域进行突破。
卡妥索单抗是全球上市的首款双抗产品，靶标分别为EpCAM与CD3。
CD3是一个大家都比较熟悉的免疫检查点，位于T细胞表面，能够激活T细胞的免疫功能。
人上皮细胞粘附分子(EpCAM)是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，会表达于正常体细胞上，但在正常情况下被一些特殊的机制屏蔽了功能，不会发挥作用。在一部分类型的癌细胞(如卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和子宫内膜癌细胞)的表面，多至覆盖整个细胞，是常见的表达最强的肿瘤相关抗原之一。
最先批准的卡妥索单抗适应症是恶性腹水。
机制在于，引起恶性腹水的上皮癌细胞中，EpCAM的表达普遍上调;但人体正常的腹腔内层为间皮起源，EpCAM的表达很低。这样的表达差异使EpCAM成为了一个用于治疗恶性腹水的良好靶标。最让我感到值得探索的就是卡妥索单抗是腹腔注射的方式，用来治疗恶性腹水。
另外，近年，卡妥索单抗重新走入临床,其中一个适应症是伴有腹膜转移的晚期胃癌。
随着肿瘤领域各种技术的升级和集采及医保降价，如何在纷繁复杂的竞争环境中，有效延长产品的生命周期，是值得仔细考量的一个话题。原本想深入写一点有关皮下注射的技术壁垒和ADA过高等弊端，留待下次再详述。
