23ESMO丨伊立替康脂质体胰腺癌研究汇总

——伊立替康脂质体仿制药上市——

2023年9 月 15 日，石药集团宣布其在研盐酸伊立替康脂质体注射液获批上市，与 5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（LV）联合用于接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者。是国产首个获批上市的盐酸伊立替康脂质体注射液。

2022年4月15日，施维雅公司（SERVIER）宣布，其胰腺癌治疗药物易安达（通用名：盐酸伊立替康脂质体注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，

与5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（LV）联合用于治疗接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者。

2023ASCO丨NAPOLI-3研究

目前脂质体伊立替康获批适应症还是胰腺癌二线，而在已经落幕的2023年ASCO 大会上。在肝胆胰领域，

NAPOLI-3研究

入选了本次大会的Oral。脂质体伊利替康为主的化疗方案，能否为“癌王”之称的胰腺癌晚期一线系统治疗格局带来新的突破？

研究背景：

在吉西他滨为主的化疗治疗进展后，脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸（5-FU/LV）在美国和欧洲被批准用于mPDAC的后续治疗。

一项1/2期研究（NCT02551991）证明，接受一线脂质体伊立替康50 mg/m2+5-FU 2400 mg/m2+LV 400 mg/m2+奥沙利铂60 mg/m2治疗的mPAC患者具有良好的抗肿瘤活性（NALIRIFOX）。

在这里，我们介绍了NAPOLI 3（NCT04083235）的研究结果，这是一项NALIRIFOX对比Gem+NabP（白蛋白紫杉醇125 mg/m2+吉西他滨1000 mg/m2）一线治疗mPDAC患者疗效和安全性的随机、开放标签、III期临床研究。

研究方法：

经组织病理学/细胞学证实未经治疗的符合条件的mPDAC患者随机（1:1；按 ECOG PS 0/1、地区、肝转移的存在/不存在）分组，分别接受以下治疗：

NALIFIROX

（脂质体伊立替康 50 mg/m2 + 5-氟尿嘧啶 2400 mg/m2 +亚叶酸钙 400 mg/m2 +奥沙利铂 60 mg/m2，28天为1个周期的第1天和第15天给药）

Gem+NabP

（吉西他滨 1000 mg/m2+白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m2，28天为1个周期的第1、8和第15天给药）

主要终点是总生存期（OS）；次要终点是无进展生存期（PFS）、总有效率（ORR）和安全性。

当使用整体单侧显著性水平为0.025的分层对数秩检验观察到至少543个事件时，对OS进行评估。

研究设计

研究结果：

770名患者（NALIRIFOX，n=383；Gem+NabP，n=387）被纳入。基线特征在两组之间是平衡的。在16.1个月的中位随访中，发生了544起事件。

mOS(NALIRIFOX组 Vs. Gem+NabP组)：11.1个月 Vs. 9.2个月

中位PFS分别为7.4个月和5.6个月

ORR(95%Cl),%: NALIRIFOX 41.8(36.8-46.9) vs. Gem+NabP 36.2（31.4-41.2）

接受NALIRIFOX和Gem+NabP治疗的患者的中位（95%置信区间）反应持续时间(DCR)分别为7.3（5.8–7.6）和5.0（3.8–5.6）个月

至少10%接受NALIRIFOX与Gem+NabP治疗的患者出现3/4级治疗突发不良事件，包括腹泻（20.3%vs 4.5%）、恶心（11.9%vs 2.6%）、低钾血症（15.1%vs 4.0%）、贫血（10.5%vs 17.4%）和中性粒细胞减少症（14.1%vs 24.5%）。

研究结论：

在一线治疗mPDAC患者中，与Gem+NabP相比，NALIRIFOX在OS和PFS方面表现出有临床意义和统计学意义的改善。NALIRIFOX的安全性与Gem+NabP组的安全性一致，总体上是可控的。

个人延申讨论

mPDAC一线治疗化疗方案

对照组选择

比较好奇的一点，NALIRIFOX化疗方案应该对比的是FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案，毕竟方案最大的不同主要是伊立替康剂型的不同。但NALIRIFOX化疗方案选择的对照组是吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG）化疗方案。不过，毕竟AG化疗方案也是目前国际公认的mPDAC一线治疗标准方案，不再过度引申，毕竟试验成功不容易。

与FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案的不同

NALIRIFOX方案采用的是脂质体伊立替康，奥沙利铂也进行了减量，是为了减少毒副作用，并期望脂质体伊利替康的替换，能够提升疗效。

毒性比较

血液毒性方面，3-4级的中性粒细胞减少、贫血、血小板减少，NALIRIFOX组明显低于AG组

非血液学方面，腹泻、恶心、呕吐、低钾血症，NALIRIFOX组明显高于AG组，尤其是腹泻的发生率。

结合前面汇总的OS获益，无论是整体，还是各个亚组分析，NALIRIFOX组明显高于AG组，也是为mPDAC一线患者提供了一个新的治疗选择。

——2023 ESMO——

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日（中欧夏令时间CEST）在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

本次大会胰腺癌领域，伊立替康脂质体也有几项研究入围，解读如下。

NALIRIFOX与白蛋白紫杉醇+吉西他滨一线治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者健康相关生活质量的对比：NAPOLI 3试验的EORTC QLQ-C30结果 （1619P）

背景：

NAPOLI 3期试验（NCT04083235）纳入了770名随机分组（1：1）接受脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂（NALIRIFOX）或白蛋白紫杉醇+吉西他滨（Gem+NabP）的转移性胰腺癌（mPDAC）患者，每28天为一个治疗周期。正如先前报道的，随访中位数为16.1个月时，NALIRIFOX在总生存期和无进展生存期方面与Gem+NabP相比，实现了统计学显著的改善。在此，我们报告了NAPOLI 3研究中的EORTC QLQ-C30结果。

方法：

EORTC QLQ-C30在基线、每个28天治疗周期的第1天和治疗结束时完成。采用

重复测量的混合效应（MMRM）模型

描述治疗组之间随时间演变的总体健康状态（GHS）。

至明确恶化时间（TUDD）

定义为从随机分组至首次QLQ-C30得分下降10分的时间，不包括未来QLQ-C30得分提升10分以上或由于不能继续治疗的患者数据。（Time until definitive deterioration (TUDD) was defined as the time be- tween randomization and first occurrence of a decrease ≥10 points in QLQ-C30 score without further improvement of ≥10 points or further data due to discontinuation.原文如此，不知道翻译的是否正确，如果错误，还请知晓如何翻译的朋友后台留言勘误）

结果：

基线时的平均GHS分数在治疗组之间相似（NALIRIFOX 62.1；Gem+NabP 61.2）；从第16周开始，NALIRIFOX组的GHS分数相对于Gem+NabP组呈现改善的趋势。NALIRIFOX组的GHS的中位TUDD为15.7个月，Gem+NabP组为12.2个月（分层Cox危险比0.74 [95%置信区间：0.53-1.04]；nominal p值为0.08）。在6个月时，NALIRIFOX组和Gem+NabP组的患者中，分别有26.4%和31.7%经历了GHS的明确恶化。接受NALIRIFOX治疗的患者相比于接受Gem+NabP治疗的患者，在physical、role和情绪功能、疼痛、呼吸困难和便秘的TUDD上较长，nominal p值≤0.05。

结论：

与Gem+NabP相比，NALIRIFOX与EORTC QLQ-C30多个亚尺度的GHS得分改善趋势和更长的TUDD相关。然而，由于缺失评估的数量，这些结果应谨慎解读。

可切除胰腺导管腺癌（rPDAC）患者围手术期NALIRIFOX的II期研究：NITRO试验的生存数据更新和生物标志物分析 （1620P）

背景：

手术后阳性切缘的风险、手术后康复不良影响术后治疗，以及复发的高风险可能限制了当前对于可复发胰腺癌（rPDAC）的标准治疗。本研究评估了术中术后脂质体伊立替康50 mg/m2 + 5-FU 2400 mg/m2 + LV 400 mg/m2 + 奥沙利铂60 mg/m2（NALIRIFOX）对于rPDAC患者的安全性和活性。

方法：

nITRO是一项研究者发起的、Simon两阶段单臂研究。符合条件的患者为新诊断的与主要静脉壁界面<180°且Karnofsky评分≥60的rPDAC。患者在术前和术后各接受3个疗程的NALIRIFOX治疗，每个疗程为28天，第1天和第15天给药。主要终点是接受R0切除的患者比例。通过多重xMAP/Luminex技术测量25种不同细胞因子的血浆浓度。

结果：

共有107名患者入组并开始术前治疗（ITT人群）。9名患者因与治疗相关或无关的不良事件（AEs）而在术前阶段停止治疗。疾病控制率为92.9%。87名（81.2%）患者进行了手术探查，11名（10.3%）术中出现无法切除或转移性疾病的证据，1例因手术并发症死亡。

49名患者实现了R0切除，占比为65.3%，远远超过55%的备择假设

。最常见的>3级AEs为中性粒细胞减少和腹泻（术前分别为10.3%和13.1%，术后为10.2%和5.1%）。随访时间中位数更新至33.1个月（IQR 23.1-43.6），ITT总体的中位生存期（OS）为32.3个月（95% CI 27.8-44.3）。切除患者的中位无病生存期和OS分别为19.3个月（95% CI 12.6-34.1）和44.3个月（95% CI 33.2-NA）。TNF-a是化疗耐药途径TAK1/NF-kB的有效激活剂，是与反应和生存结果最显著相关的循环因子。

结论：

NALIRIFOX对rPDAC患者是可控制的和有效的。血浆TNF-a水平可以筛选出这种围手术期治疗策略中受益最大的患者。

临床试验编号：NCT03528785。

二线Nal-IRI/5-FU/FA治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者成功的预测因素（AIO-PAK-0216）（1624P）

背景：

伊立替康脂质体/5-FU/叶酸酸（Nal-IRI/5-FU/FA）可提高一线使用吉西他滨为基础化疗治疗后进展的转移性PDAC患者的生存率。但还没有很好地定义，哪些参数可以预测二线治疗的疗效。

方法：

在这项前瞻性试验中，151名局部晚期或转移性PDAC患者在接受吉西他滨+白蛋白紫杉醇治疗失败后，接受每两周一次的Nal-IRI/5-FU/FA（70 mg/m2、2400 mg/m2、400 mg/m2）治疗。主要终点是二线治疗（TTF2）的治疗失败时间。次要终点是总生存率（OS）和生活质量。为了评估一线治疗的影响，将pts分为三组：TTF1低、-中和-高。对TTF1低和TTF1高队列以及综合潜在预测因素进行了比较分析。

结果：

146名（97%）患者至少接受了一剂药物治疗。二线治疗的中位治疗持续时间为3.71[95%CI:2.50，4.11]个月，其中28.3%在6 m后接受治疗。表中总结了TTF1低（120 ≤d，n=50）和TTF1高（≥210 d，n=49）队列的分析以及TTF2的预测因素。

结论：

一线治疗的持续时间、疗效或剂量与二线治疗的成功无关。显著的预测因素是CA19-9水平和白细胞，它们与TTF2和OS相关。在二线治疗期间，CA19-9反应和疼痛减轻表明治疗的益处。

临床试验鉴定：EudraCT 2016-005147-17。

负责研究的法人实体：AIO Studien gGmbH。