药品注册问答集锦 -2023(5.29-6.2)

01 资料提交

Q：（Henry RA HN）：《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》里头提到的这个“药品注册申请受理后5个工作日内，申请人需通过药审中心网站“申请人之窗”栏目上传药学、非临床及临床综述等申报资料WORD文档并确保文档内容独立完整，满足复制、检索等要求”，需要提交的只是模块2的word文件吗？

A1：（山东-注册-天虫）：2.4，2.5，2.3+3。

A2：（李大美）：不一定，老师要什么给什么，会通过邮件、电话，或者申请人之窗，告诉你需要上传哪些文件。

02 公示时限

Q：（太阳雪）：现在原辅包登记资料从递交到平台公示有标准时限吗？

A：（邓培玲）：一般形式审查通过后就会公布，形式审查5个工作日。

Q：（太阳雪）：这个是非高风险不需要注册检验等产品的时间么？就是从递交到公布要5个工作日？对于高风险等就再加上注册检验等需要的时间？

A：（邓培玲）：不需要，一般是受理后通知单上有需要注册检验。

03 校正因子

Q：（淄博-注册-Lili）：进口原料药如果采用USP方法，该方法涉及校正因子。工厂做了全面的方法验证，但对校正因子没有验证。报CDE可以接受吗？

A1：（当幸福来敲门）：一般国内可以通过线性斜率计算校正因子。

A2：（萍）：对的，我们还遇到发补，说为啥计算出来的校正因子和药典中差别有点大。

A3：校正因子需要进行验证，如果计算出来的校正因子和药典中差别大，可以从不同国家对照品纯度计算方式不同入手分析。

04 质量标准修订

Q：（北京注册MaXM）：化药复方维生素口服液的质量标准中的【处方】项下明确了蔗糖的用量，现在要增加蔗糖25%用量，只看剂型和辅料变化的量感觉应该走中等变更。问题是后续质量标准该如何修订呢？省局中等变更如何修订质量标准正文呢？

A：（吉林-生物-周）：备案的时候正常提交修订的质量标准和修订说明，省局会审，但是不会核准。等补充申请的时候才会有核准，发标准号，期间风险自担。

Q：（北京注册MaXM）：我理解是第一次走省局备案，将400克蔗糖变更成500克，省局备案成功后，仅体现在工艺规程和GMP体系里，我们质量标准及其编号仍是2007这版；第二次是一直等到本品发生需要CDE审评的、与质量标准相关的重大变更时，我们将已经实施了一段时间的、500克蔗糖的处方的质量标准草案、当时500克备案公示的截屏，以及这次重大变更的内容一起递交CDE，最后CDE会发在新发的补充申请批件上加一项蔗糖用量为500克，是这样吗？

A：（吉林-生物-周）：是这个意思。

05 基因毒杂质

Q：（江西-原料药-Mr. Miao）：1. 依据ICH M7 基因毒性杂质控制方法3，基因毒性杂质的清除率（清除因子）如何计算？2. 基因毒性杂质清除试验的方案通常如何设计？

A1：（普）：可参考M7(R2)中的案例1和案例2，加标的量要超过你某步控制中的标准，最后加标后成品的检测结果需小于30%限度。

Q：（江西-原料药-Mr. Miao）：就仅仅是杂质加标吗？需不需要结合杂质的反应活性、溶解度、解离度及挥发性确定其清除因子？

A2：（消逝的风）：按控制策略3进行加标清除和成品检测至于30%限度以下。

A1：（普）：不需要，那是控制策略4。

Q：（江西-原料药-Mr. Miao）：那研究方案设计时，需要有几个杂质浓度？还是说1个就可以？

A1：（普）：这个基于风险自己设计，总之要高于制定的限度值。

06 中止启动时限

Q：（莹仔 注册 辽宁）：原料药审评过程中，CDE老师要求提交质量标准等资料，然后中止审评了，一般多久能再次启动？

A：（Lucy RA 广东）：可以参考CDE 2022-11-15发布的《国家药品监督管理局药品审评过程中审评计时中止与恢复管理规范（试行）》。

07 药理毒理

Q：（注册_cheng）：药品从注射剂改为鼻喷剂，药理毒理需要重新做吗？

A：（陈天不减肥）：局部毒理免不了了，比如关于肺部的。

08 新增适应症

Q：（常州+注册+Piano）：一个已经在临床试验期间的品种新增适应症，该新增适应症的临床试验我们打算在国外做，那国内还需要报该适应症IND申请吗，可否等到国外临床试验的结果出来后直接在国内报该新适应症的上市申请？

A：（长春-研发-melon）：如果有国外人种的研究数据，还有无种族差异的支持资料，可以直接提出上市申请，要提交临床试验豁免申请的报告。常规的做法是在国内也开几个中心，在国内也申请IND。

09 有效期

Q：（四川-注册-出了梦的流水）：BE备案时，填写参比制剂有效期需要具体到年月日，但是买回来的参比有效期只写了年月，请问各位老师是怎么写参比效期的？

A1：（浙江-注册-小药鸟）：

A2：可以按参比制剂有效期月份推算，然后写年月日，如参比有效期为2023.4，在备案信息表中参比制剂有效期可以写成2023.4.30，备案审核也可以通过。

10 同名同方

Q：（北京～注册～李新）：五味子药材，原来直接投料，现想破碎后投料，是否算工艺改变和物质基础改变呢？如果想做同名同方，这样是否算是工艺不一致了呢？

A1：（王林~合肥创新IPT）：物质基础评估通过指纹图谱和含量评估下。通过原药材投料和破碎投料比较，证明提取效率是一致的，制法可以变。我是原先水提的改成打粉入药，在这次会上，我问了下。一开始说是按照变更，后来说是2.4类。可能还是得评估变化大不大。

A2：（上海-注册-老徐）：建议你看下26号文，重大变更项下有句话“持有人应根据实际情况慎重考虑工艺变更的必要性。”没什么特别必须的理由，真的别去变。水提改打粉，连26号文里的重大变更项里都没有提及，让你走2.4是极有可能的。

11 修订说明

Q：（成都-RA-Shiena）：上市后的变更质量标准修订说明和生产工艺信息表修订说明，有相关模板吗？有法规里规定了相关模板吗？还是自己撰写就可以？

A：（注册圈-江小白）：没有的。在原来的基础上改了哪些。列表，修订前，修订后，修订原因。

12 说明书

Q：（力品药业 孟德欣 临床注册）：我们有个产品，BE试验，参比是美国原研的，国内也有地产化原研产品。那最终模块1中的1.3.1说明书，是参照参比的说明书写，还是跟地产化原研的保持一致呢？

A：（似水流年）：总体来讲应该是原研地产化的是否是NMPA公示的参比？如果是可以使用原研地产化，如不是还是建议使用美国原研的，另外要对比美国原研与地产化的差异是什么，评估差异存在的原因，是否存与临床有关等等。

13 原料药发补

Q：（江苏-注册-Summer）：最近交原料的发补资料之前word版资料的受理的，现在发补递交按照最新要求应该交PDF版资料吧？

A：（上海-原料药注册-Gia）：要PDF的，还需要签章。

14 辅料关联审评

Q：（河北+QA+暖）：制剂申报中使用了2019年国家公布《可免登记的辅料产品目录》中的辅料，该辅料已在登记备案平台进行登记，但是状态是“I”，制剂申报后，CDE经评估仍对辅料启动关联审评吗？

A：（郑州PM～DF）：是的，制剂获批后会转A。

15 电子资料光盘

Q：（芬妮）：含临床试验的上市申请资料，需要提交的电子资料是：2张完整的申报资料（含临床试验数据库）+1张临床试验数据库，这些就够了吗？

A1：（河北-注册-好好）：仿制药含BE试验的上市申请资料，我们提交的电子资料是：2张完整的申报资料（模块一到模块五+临床试验数据库）+1张临床试验数据库。

A2：（石家庄~注册vinson）：

16 效期延长

Q1：（常少华-项目管理-北京）：IND申报时批了原料药效期，现在做临床样品，原料药超了当时批的效期，但检测了，各项检测指标均没有明显变化，在限度内，是否可以继续用作临床样品的生产，需要走变更还是什么渠道？

A1：（岚-注册-广州）：原料药有没有稳定性数据补充，有的话可以考虑延长有效期，另外你们原料药当时申报的时候用的是“有效期”而不是“复检期”？超过复检期的话检验没问题是可以立马投入制剂生产的。这个的话是在什么阶段，如果是上市产品，产品已经做过工艺验证，生产的批次工艺不变，那我觉得可以使用，必要的时候提供相关材料作支持。

A2：（景元）：1、创新药是稳定性持续考察，原料的效期是可以延长的，若到了拟定的效期，继续考察稳定性，为后续NDA制定原料有效期提供数据支持。此时的原料检测合格，还可以继续使用。（制剂也是这个思路，初始拟定的2年效期，到了24个月检测合格，同时稳定性在继续考察着，全检合格之后还可以继续用作临床）。2、仿制药不可以这么做。

Q2：（芬妮）：仿制药刚开始批也是根据稳定性来的，如果参比效期3年，仿制药批的可能只有2年，那稳定性数据足够之后延长到3年，应该也是可以用的吧？

A2：（景元）：当时申报时，稳定性不足，上市后也可以根据稳定性情况延长效期。

A3：这种情况只要有后续的稳定性支持，原则上可用；但是也要考虑到做成临床制剂后使用的周期，效期末或近效期API生产出的制剂用于临床的，要考虑临床试验周期内杂质是否超标。

17 目录集录入

Q：（李）：目录集中录入信息时，需要填写上市销售证明，这个证明是什么？

A：如果上市销售状态填写“新批准暂未销售”我们一般写一个说明，新批准，未上市，无法提供销售说明。如果上市销售状态填写“上市销售中”，上传一年内任意一张销售发票即可。

18 备案公示

Q：（RA+虾）：延长药品有效期，这个有过渡期的吗？是备案公示出来后，就的立马执行吗？

A：（成都—RA—树懒2）：备案公示为告知性公示，即从公示日期开始即可使用新的有效期，公示日期之后也可以使用旧的有效期，四川局相关回复，仅供参考。

Q：（RA+虾）：因为生产不停，等公示出来，肯定会有那么几天还会用到旧的效期，这样应该是可以的吧？

A：（成都—RA—树懒2）：可以的。

19 基于临床终点等效性

Q：（天津-注册-蓉）：FDA个药指南中有的品种推荐的是临床终点的评价方式，这种临床终点的试验适用于BE备案吗？

A：（沪-打杂-���）：要先IND，基于临床终点的生物等效性。

20 方法学验证

Q：（���）：改规格之前做的方法验证，改了规格之后需要重新验证吗？

A：（橘子）：得看之前的验证是否涵盖本次规格的验证要求。如果涵盖，可评估不开展。

21 进口注册临床

Q：（广州-虫子）：原研药有3个剂型，国内有两个剂型仿制药已获批，现在进口未被仿制的剂型，按5.1类申报，临床除了境外原研数据，是不是也可以参考国内已获批的不同剂型？

A：（上海-注册-老徐）：可以参照，有免临床可能，但剂型到底差别多大，对剂量暴露效应的影响有多大，你们需要问CDE，老师说了算。

22 沟通交流

Q：（广东-化药-小榭）：有没有改良型新药增加适应症，在I期没有结果的情况下，开III期临床前沟通会的呀？CDE会不会拒绝？

A1：（上海-注册-贰雯）：数据不够吧。EOP2的要求：以Ⅱ期临床试验结束会议为例，临床专业总结应包括下述内容：（1）应提供已完成的临床试验的简要总结，包括数据、结果与结论，同时应包括重要的剂量效应关系信息，一般情况下不需要提供完整的临床试验报告；（2）应对拟开展的Ⅲ期临床试验方案进行详细说明，以确认临床试验的主要特征，如临床试验受试者人群、关键的入选与排除标准、临床试验设计（如随机、盲法、对照选择，如果采用非劣效性试验，非劣效性界值设定依据）、给药剂量选择、主要和次要疗效终点、主要分析方法（包括计划的中期分析、适应性研究特征和主要安全性担忧）等。

A2：沟通交流会目的是申请人和CDE就前期申报过程中的问题和风险进行分析和评估，如果在I期没有结果的情况下就申请，CDE没有一定的数据支撑，无法进行有效的沟通交流。

23 III期临床申请

Q：（BL���）：创新药国外做的一期二期后，打算在国内申请三期临床，对于模块三模块四模块五资料都要翻译成中文吗？能不能模块四只翻译正文之类呢？

A：（注册圈-江小白）：首先，你直接申请3期可能概率比较小。除非有足够的中国人临床数据。其次，除了参考文献可以摘段翻译，其他的都要翻译。

24 溶出方法学

Q：（武汉-大蚂蚁）：【1】剂量倾斜的溶出介质和【2】溶出平台达不到100%的溶出介质（比如溶出平台只有20%）会做溶出方法学验证吗？

A：（浙江 仿制药 郑鹏飞）：剂量倾泻日本一般都是加大转速，美国的做法是加有机溶剂如乙醇，可以从5%加到最高40%，溶出方法验证是都要做的，跟你终点溶出量多少没关系。你想下肠溶制剂，酸性介质不超过10%，那你做不做验证呢。

25 参比制剂

Q：（上海注册-老徐）：原研药品在国内已确定为参比制剂，但最近该药在美国的NDC码变了，其他信息没变，我们正在参照该原研做3类，年底申报，请问是否需要向CDE提交变更参比制剂信息？走补充申请？（持证商码和包装码没变，产品码变了，但品种、规格、包装规格都没有变化，原研NDC库里显示的商品名变了，FDA的drug库里显示商品名也没有变）

A1：通过对比NDC码变化信息，研究标签商、生厂商、持证商变化情况，如果生产商、持证商品种、规格、包装规格都没有变化，只是标签商发生变化，可以提交情况说明，不需要向CDE提交变更参比制剂信息。反之，如果生厂商、持证商发生变化，则应该向CDE提交变更参比制剂信息。

A2：NDC第一段表示生产商的信息，第二段表示药品产品的信息，第三段表示药品包装的信息，要看是哪个号段变了。如果生产商及其地址、持证商、品种规格/剂型等主要信息没变，可以不提交。

26 DSUR

Q：（北京+新药研发+谷）：关于DSUR报告：R3报告周期内因任何不良事件而退出临床试验的受试者列表。这个报告周期是指DSUR递交开始的周期，还是只计算数据截止日前面的一年的周期？

A：（注册圈）：DSUR递交开始的周期。

27 生物制品变更

Q：（东北～注册～刘悦心）：一生物制品，制剂形式为4种有效成分的冻干剂型，变更为2个有效成分冻干成为冻干制剂（1个容器中），另外两个成分的水针剂型（一个容器），变更后的药物名称没有改变。这样的情况是按制剂变更申请？还是按新剂型进行IND？

A：（注册圈）：建议按新剂型进行IND申请，申请前与CDE进行沟通交流如此改剂型的合理性和必要性以及临床优势。

28 预BE

Q：（湖北RA滚雪球）：有法规要求如果体现了预BE并备案了申报时预BE一定要交吗？

A：（注册圈）：没有法规明确要求预BE并备案了申报时预BE一定要交。

29 改良新药对比研究

Q：（❀）：2.2类改良新化药，注册资料中需要有与原研药的对比研究吗？一般会进行哪些方面的对比研究呢？

A：（注册圈）：2.2类为含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。在满足临床优势的同时，其有效性、安全性和质量可控性不得低于原制剂，所以可以根据改良剂型情况，对比研究杂质、溶出、含量等与剂型相关的关键质量属性。

30 BE试验

Q：（广州-药品注册-zheng）：仿制药在中国开展BE，然后进行中美双报。请问跟常规的BE有什么区别？FDA接受中国BE试验数据吗？

A：（注册圈）：最好FDA提前沟通，选择符合FDA要求的临床基地。

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