北京市医疗器械审评核查咨询问答300问 |【临床检验产品】
往期回顾：
1. 体外诊断试剂说明书需要明确适用机型品牌型号么？
答：一般来说，生化分析仪、化学发光免疫分析仪、血糖仪、胶体金免疫层析分析仪等需要明确厂家、型号； 酶标仪等半自动仪器无需明确厂家，只需明确参数（如波长）。
2. 对于试剂盒中不配套校准品、质控品的体外诊断试剂产品在说明书中应如何描述？
答：在说明书中应明确其适用的校准质控品，可描述为：本产品使用××× 校准品、质控品进行了性能验证和临床评价，若使用其他厂家的校准品、质控品，各实验室应自行验证。
3. 干粉和液体两种剂型是否可以作为一个注册单元申报？
答：成分相同的前提下，干粉及液体试剂可以作为同一注册单元中的不同规格，临床试验选其一进行（建议选择干粉试剂）。
4. 对于含有多个测试项目的产品（例如过敏原组合产品）的临床试验应如何统计数据？
答：应当针对不同项目分别进行分析和评价。
5. 对于生化试剂，若临床试验两家机构所用仪器品牌不同是否可以？
答：原则上两家机构比对系统应一致，若两家机构所用的仪器不一致，需明示合理理由，并保证两家机构临床方案一致。
6. 第二类体外诊断试剂产品何时需要提交主要原材料研究资料和工艺反应体系研究资料？
答：校准品、质控品单独注册时，应提供主要原材料研究资料和工艺及反应体系研究资料，详细说明原材料选择、单一性、均一性、稳定性等方面的研究，以及溯源和赋值的详细研究资料。北京新产品也需要提交。其他视具体情况而定。
7. 体外诊断试剂产品分析性能评估资料应提供哪些基本信息？
答：至少应包括：
（1）注册人名称；
（2）性能评估方法、要求；
（3）性格评估所使用试剂（包括校准品、质控品） 的名称、批号、有效期；
（4）使用的仪器型号、序列号（SN）；
（5）性能评估的时间、地点、检验人员；
（6）性能评估的具体数据及分析判定。
8. 若体外诊断试剂保存条件是较宽泛的范围 （如：-5~35℃），稳定性研究应如何设计？
答： 如果企业给出的保存条件是较宽泛的范围 （如：-5~35℃），那么稳定性的评估应当分段进行试验，建议按照如下范围分别进行性能评价：-20 至 0℃、2~8℃、10~30℃和 30℃以上。
9. 产品检测报告有效期么？
答：没有。
10. 对于单独注册的生化多项校准品或质控品，要变更项目（如从 10 项变成 15 项）的情况，可以变更注册么？
答：原则上不可以，应按新产品注册申报提交材料。除非能证明产品成分与原产品无任何变化。
11. 对于生化试剂产品配套使用的校准品，由单一水平变更为多水平的情况（变更前为单一高水平校准品，临床使用过程中再自行稀释为多个水平；变更后为试剂盒中提供不同稀释度的校准品），可以变更注册么？
答：可以，需提交以下资料：（1）变更前后的技术要求；（2）检测报告；（3）分析性能评估报告；（4）企业需要变化的其他资料（如：标签、说明书）；（5）如果校准品形态发生变化（冻干粉变为液体）， 还需要提交校准品的稳定性研究资料。
12. 生化试剂产品试剂盒中增加校准品或质控品（原试剂盒中未提供配套校准品或质控品）的情况，可以变更注册么？
答：可以，但应保证溯源性不变。并需提交以下资料：
（1）变更前后的技术要求；
（2）检测报告；
（3）分析性能评估报告；
（4）企业需要变化的其他资料（如：标签、说明书）；
（5）校准品或质控品的稳定性研究资料；
（6）包含所增加校准品、质控品的质量体系考核报告。
13. 变更样本检测用量的情况，需要提交哪些资料？
答：需提交以下资料：
（1）有关变更的试验资料；
（2）分析性能评估；
（3）临床评价；
（4）变更前后的注册产品技术要求（如变化）；
（5）变更前后的使用说明书。
14. 已取得医疗器械注册证的胶体金定性（肉眼判读）试纸条产品，增加配套仪器进行定性判读，可以变更注册么？
答：可以，需提交以下资料：
（1）与配套仪器的检验报告；
（2）分析性能评估资料；
（3）临床评价资料。
15. 胶体金免疫层析试剂增加适用机型，需要提交哪些资料？
答：需提交以下资料：
（1）建议配套本公司仪器；
（2）如与另一家仪器厂家配套使用，需提供双方合作协议，明确双方权责及相互技术支撑，且提供对方注册证及说明书等资料以证明该仪器可开放使用；
（3）如与多家仪器厂家配套使用，除上述第二条要求外，还应关注不同适用仪器工作原理是否基本一致（包括试纸条反应区读取方式等），应能从技术层面说明试剂盒能适用不同仪器的合理理由；
针对所有适用机型完成分析性能评估。
16. 干粉试剂需要有复溶稳定性要求么？
答：需要。注册时若无复溶稳定性要求，说明书中应注明复溶后立刻使用。
17. 如果试剂组分中有质控品，产品技术要求附录中需要明确什么？
答：如果试剂组件中有质控品，应当在附录中明确质控品的原料来源、质控品的配制方法、赋值方法等。
18. 如果试剂组件中有校准品，产品技术要求附录中需要明确什么？
答：如果试剂组件中有校准品，应当在附录中明确校准品的原料来源、校准品的配制方法、量值传递方法、不确定度的计算等。
19. 免疫层析分析仪用于家庭的情形，需不需要做临床试验？
答：如属于《免于临床评价医疗器械目录》中的产品，原则上不需要补充临床试验数据，但应对家用风险进行详尽分析，必要时提供相关评价资料。
20. 校准品附录溯源性资料是否需要明确不确定度要求？
答：不确定度要求：
（1）单独申报的校准品如可溯源至国家或国际标准品，应提供不确定度计算公式及不确定度的限值要求。说明书或标签中应给出校准品靶值及不确定度值。
（2）非单独申报的校准品如可溯源至国家或国际标准品，应提供不确定度计算公式，但不强制要求不确定度的限值。说明书或标签中应给出校准品靶值。
21. 第二类体外诊断设备的产品技术要求中，环境试验还要求吗？
答：按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》相关精神，环境试验可不在产品技术要求中体现。但是相关研究还是应在产品研发过程中体现，并在注册申报时提交相关研究资料。
22. 说明书中主要组成成分应包括哪些？
答：应包括最小销售单元中所有参与反应的组分(如各种反应试剂、检测卡)以及检验过程中辅助成分(如干燥剂、比色卡、封板膜、生物安全袋、滴管、校准信息码等)。不含说明书。
23. 试剂盒组分单独销售时，应注意什么？
答：销售包装标签应包括完整试剂盒相关信息(如产品名称、注册人、生产地址等)，并应注明组分基本信息(包装规格、储存条件及有效期、批号等)以及需注意事项。包装应附原试剂盒说明书。如涉及UDI赋码，应符合相关法规要求。
24. 半定量产品的准确度如何要求？
答：可将准确度、检测限合并要求，对于每个分段点均应验证。最低要求为：检测结果与相应参考溶液标示值相差同向不超过一个量级，不得出现反向相差，阳性参考溶液不得出现阴性结果，阴性参考溶液不得出现阳性结果。各量级检测应达到95%的符合率。
25. 产品技术要求中，特异性如何要求？
答：产品技术要求中的特异性，一般是指交叉反应，而非干扰。所以一般对于非免疫比浊法的生化试剂无此要求，免疫类产品如有明确的交叉反应物(如不同亚型等)应有此要求。添加的交叉反应物浓度应选择临床上可见的较高水平。
26. 瓶间差何时要求？
答：干粉试剂，一般应有瓶间差及复溶稳定性的要求。
27. 临床评价时，对于多种样本类型，如何要求？
答：如果申报的试剂产品同时适用于血清、血浆和/或全血样本，那么样本分布应为：血清和血浆可认为属于同一类型进行总量统计(但是需要前期分析性能评估验证两者一致性)；如既有血清/血浆，又有全血样本，则应进行同源样本比对(例数按法规要求)，且全血正常、异常值的分布要求同血清/血浆。但是血液、尿液、脑脊液等样本之间不适用此情况，应分别进行临床评价。
28. 体外诊断试剂包装、标签的设计风格变化、说明书排版和格式的调整，是否需要进行变更注册？
答：不需要。IVD说明书中其他可自行变更的内容参见《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》(食药监办械管〔2016〕117号)。
29. 部分肿瘤标志物由三类降为第二类后，说明书中“预期用途”描述如何修改？
答：肿标降类后，申请表中的“预期用途”的写法与常规产品保持一致。说明书中【预期用途】第一段应与申请表中保持一致(同第二类常规产品要求)，第二段应以降类文件中调整后的预期用途“临床上用于……”开头，并增加“不用于普通人群的肿瘤筛查”的表述。第二段后续内容与常规产品保持一致，描述相关临床意义即可。
30. 申请表中，“预期用途”如何描述？
答：试剂盒应明确“体外”“定性/定量”“样本类型”“被测物”等信息，校准质控品需明确所有项目。举例如下：
例1：用于体外定性检测人血清、血浆中××××的活性。
例2：用于体外定量测定人血清中×××的含量。
例3：与本公司的试剂盒配套使用，用于××检测系统的校准。
例4：与本公司的试剂盒配套使用，用于A、B、C……共×项的室内质量控制。
31. 对于超敏C反应蛋白试剂盒，其预期用途中被测物是否为“超敏C反应蛋白”？
答：这种理解是错误的。被测物依然为“C反应蛋白”，“超敏”仅是对于该类产品灵敏度高的一种表述。所以应表述为“用于体外定量检测人血清、血浆中C反应蛋白的含量”。
32. 产品按定量还是定性进行申报，需要考虑哪些因素？
答：首先应该考虑临床实际应用需求以及是否有同类产品已上市，其次样本类型也应该考虑，一般对于大便、唾液、咽拭子等非均质化样本很难真正意义上实现“定量”检测。
33. 产品想申报家用或患者自测，应该考虑哪些因素？
答：首先应考虑该产品是否有家用或患者自测需求及应用价值，其次应考虑样本获得的方便性，一般应为尿液、唾液、指尖血等。具体要求可参阅《家用体外诊断医疗器械注册技术审查指导原则》。
34. 说明书中产品英文名称有何要求？
答：不建议写英文名称，如确需必要，英文名称应当正确、完整，不允许只写缩写。应直译，而非意译。
35. 关于产品名称中方法学部分，有何要求？
答：生化试剂盒可参考YY/T1227-2014《临床化学体外诊断试剂(盒)命名》，不建议使用的方法学表述：终点法、速率法、连续监测法、IFCC法等。胶体金法应为“胶体金免疫层析法”，化学发光法应为“化学发光免疫分析法”或“磁微粒化学发光免疫分析法”。
36. 产品包装规格如何规范表述？
答：不同包装规格之间应按照分隔层次分别使用顿号、逗号、分号进行区分，统一以句号结束。如仅单一包装规格，其后可以不加标点符号。举例如下：
例1：48人份/盒
例2：48测试/盒、96 测试 / 盒。
例3： 试剂 1(R1)：5mL×5， 试剂 2(R2)：5mL×5； 试剂 1(R1)：10mL×10，试剂 2(R2)：10mL×10。
例4：反应液：15mL×1， 缓冲液：45mL×1， 校准品： 2mL×1。
例 5： ××× 型：4mL×10(冻干品，复溶体积)
37. 产品技术要求中，线性如何要求？
答：注意区间的表达方式：[A，B]mg/L、(A%，B%)；线性下限原则上不应为零，上限应符合临床实际需求。线性偏差可以分段给出绝对偏差和相对偏差要求。设定绝对偏差和相对偏差分界点时，原则上应尽量将医学决定水平浓度置于相对偏差要求区间内；且绝对和相对偏差的要求应考虑分界点的连续性。
举例：医学决定水平20mg/L，偏差要求中分界点为15mg/L，绝对偏差要求≤1.5mg/L，相对偏差要求≤10%。
免疫类产品一般仅要求给出线性区间，可以不要求线性偏差。
38. 产品技术要求中，检出限/空白限如何要求？
答：免疫类产品一般有此项要求。可二选一，如果无相应国行标或指导原则，建议给出检出限要求。
39. 产品技术要求中，准确度如何要求？
答：如果无相应国行标或指导原则，原则上采用三种方式之一：相对偏差(参考物质或参考方法定值物)、回收试验(人源样本中添加纯品)、比对试验(同类已上市产品)。对于有适用国家标准品的产品，应采用相对偏差方式。
40. 产品技术要求中，重复性如何要求？
答：如果无相应国行标或指导原则，可在线性区间范围内，选择2~3个不同浓度水平的样本。浓度选择时，应考虑线性宽度以及医学决定水平，可选正常值和异常值水平(建议为弱阳性)。
41. 体外诊断试剂产品申报延续注册时，应如何撰写“产品概述”和“有关产品安全性、有效性主要评价内容”？
答：“产品概述”中建议阐述：产品预期用途；主要组成成分；检测原理；注册证号及有效期。
“有关产品安全性、有效性主要评价内容”中建议阐述：
(1)本次延续注册过程中该产品无变化。
(2)若本次注册证有效期内产品变更情况，应明确变更次数、变更时间及变更事项。
(3)若本次医疗器械注册证有效期内有新的医疗器械强制性标准和/或国家标准品发布实施，为符合新的医疗器械强制性标准和/或国家标准品所做变更情况。
(4)若本次延续注册为注册管理类别有调整的产品，应注明管理类别调整文件,并明确调整前管理类别和调整后管理类别。
(5)若本次延续注册为分类编码有调整的产品，应注明分类编码调整文件,并明确调整前分类编码和调整后分类编码。
(6)若原医疗器械注册证中载明要求继续完成的事项，应说明事项的完成情况。
(7)总结陈述本次延续注册产品安全有效性，符合延续注册要求。
42. 目前，化学发光法、胶体金法、荧光法等封闭系统的试剂增加与原注册证说明书中适用仪器不同厂家的适用机型，能否按照《北京市医疗器械快速审评审批办法》第十三条申报快速审评审批？
答：考虑到封闭系统仪器适用性的问题，需要经过充分验证才能证明试剂在新增仪器上的安全有效性，建议注册人增加适用仪器按照正常的“变更注册”流程及材料进行申报。
43. 延续注册体外诊断试剂产品为符合新的国家标准品发布实施所做的变化属于无需办理变更注册手续或者无需变化的，应提供哪些申报材料？
答：(1)已注册产品为符合新的国家标准品发布实施所做的变化属于无需办理变更注册手续或者无需变化的说明；
(2)若有无需办理变更注册手续的变化，应提供相关证明材料(至少包括新旧国家标准品说明书复印件和新旧国家标准品说明书涉及条款对比表)。
44. 符合《北京市医疗器械快速审评审批办法》第十三条的要求，申报快速审评审批的产品应准备哪些申报材料？
答：
45. 按照《北京市医疗器械快速审评审批办法》第十三条申报快速审评审批，增加适用仪器的，对所增加的适用仪器有什么要求？
答：(1)新增适用仪器应与原产品说明书中的适用仪器的自动化程度相同。
(2)新增适用仪器应与原产品说明书中的适用仪器为同类仪器。
(3)新增适用仪器应为国内已上市医疗器械，即已取得医疗器械注册证。
以上三个条件同时满足，才能够按照《北京市医疗器械快速审评审批办法》第十三条申报。
46. 由III类降为II类的体外诊断试剂产品，在延续注册过程中可以删除《产品技术要求》中附录里关于主要原材料、生产工艺及半成品要求的相关内容吗？
答：依据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》，对于第三类体外诊断试剂类产品，产品技术要求中应以附录形式明确主要原材料、生产工艺要求。对于第二类体外诊断试剂类产品无此要求。
47. 根据体外诊断试剂注册与备案管理办法第一百一十四条：“医疗器械注册证中‘主要组成成分’栏内所载明的独立试剂组分，用于原注册产品的，可以单独销售”。如前期在对产品进行注册时，主要组成成分有试剂条、质控品、校准品、在发给客户时，可以只发试剂条和质控品么，当客户需要时，再发送校准品可以么；如不可以，将校准品写为选配可以么？
答：可以单独销售试剂条或者质控品。
48. 胶体金注册时规格为25人份/盒，卡条作为独立组分，可以单独售卖么？数量可以改变么，如5个卡条卖给客户？
答：可单独售卖，但不可以拆分数量。
49. 两个单项检测试剂盒已经做过临床并拿证了，现想将这两个单项试剂盒做成一个二合一联合试剂盒，需要重新对这两单项做临床试验吗？可以使用原来的临床和性能资料去注册吗？
答：如果两个项目联合检测具有新的临床意义，需要重新评价。
50. 请问β-HCG产品，没有专用的指导原则，但是有HCG的指导原则，是不是可以参考这个指导原则？
答：可以。
51. IVD设备，同一注册单元包含多个机型的，除了电磁兼容性需要全机型送检外，安全和性能部分的测试，是否可以走典型型号覆盖？
答：EMC部分如果检验机构出具覆盖报告，可考虑认可。安全和性能部分，审评需要视送检型号是否具有典型覆盖性决定。
52. 试剂盒中配套阴性质控品是否需要瓶间差的要求？
答：液体质控品不需要，干粉质控品需要。
53. 企业参考品相关信息是否要写入技术要求？
答：若检验方法中涉及到，需要写入技术要求附录。
54. 体外诊断试剂说明书修改时，增加内容的部分（原来没有，新增加），是否“变更前内容”可以留空，在“变更后内容”中说明是新增内容？因新增内容在说明书中是插入式的，占用了原位置内容的项目序号，因此原项目及后续项目的序号均依次增加。这些仅项目序号变化，项目内容不变的，做变化前后对比时是否需要将该项目序号和项目内容都列出，还是仅列出变化前后的项目序号就行？
答：可以；可以仅列项目序号和名称。
55. 临床检验设备现在准备在产品技术要求工艺和使用方法等方面进行一些优化，需要进行变更注册，但是这个产品同时需要进行延续注册，变更和延续是否冲突？
答：延续和变更不冲突，先变更或者先延续都可以。
56. 变更是否需要启动体考？规定审评时限60日包括现场核查吗？
答：变更注册申请除了原材料和工艺变更，一般不需要启动质量体系核查。变更注册申请的技术审评时限为60日，申请资料补正后的技术审评时限为60日。对有必要开展体系核查的，启动核查工作，与注册审评工作并行开展。原则上自接到体系核查通知后30日内完成核查。
57. 临床检验设备变更需要提交临床评价资料，属于免临床试验的产品其临床评价路径有推荐吗，是否是同品种的进行对比分析即可？
答：属于《免于临床评价医疗器械目录》的产品，分别按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行评价，评价路径按照指导原则选择。
58. 临床检验设备变更产品需要重新进行效期验证吗，可以使用加速实验替代吗？
答：根据变更项目具体判断是否需要进行效期验证。可根据《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》进行效期验证。
59. 体外诊断试剂准确度采用比对方法，因比对试剂性能变化导致无法通过，可以注册变更吗？
答：可以。
60. 临床评价时对比试剂的线性范围无法覆盖考核试剂，可以倍比稀释后进行比对吗？
答：如果比对产品说明书明示样本浓度可稀释，可以考虑。
61. 对于出数据的定性试剂，阳性判断值/参考区间可否按照参考区间指导原则做，还是必须用ROC曲线的方法？
答：不限定必须用ROC曲线。
62. 体外诊断试剂自测产品注册时说明书可以注册两个版本么，即一个用于专业医疗机构人员使用，一个用于非专业背景的人员自测使用？
答：专业和非专业人士使用的说明书是同一版说明书，应分别注明专业和非专业的不同要求。
63. 临床试验后再补充检验，是否合规？
答：可以，产品定型就行。
64. 2021年申报的首次注册项目，目前在补正材料过程中，是否需要按照新发布的《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》的要求补正分析性能评估资料？
答：如果发补在前，指导原则发布在后，企业可不参照新发布的指导原则修改材料。
65. 生化校准品是和试剂配套使用的，但两者的适用机型不一致，应该怎么办？
答：应按照变更注册的方式，将两者的适用机型保持一致。
66. 生化产品进行临床试验时，考核产品和比对产品使用相同适用机型可以么？
答：如果比对考核产品和比对产品都有此适用机型，可以。
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