ADC赛道全速狂飙的AZ丨汇总DS-8201临床研究及下一代布局

概念可以追溯到1960年代的双抗和ADC，近年来都迎来巨大的发展提速，已经有近10款双抗获批，其中5款是2022年获批。ADC赛道同样迎来划时代意义的产品的上市。其中典型的代表企业就是阿斯利康，在免疫检查点抑制剂的全球竞争中，度伐利尤单抗是远远落后于O药和K药的。但在ADC赛道，与第一三共合作的第三代Her2 ADC产品，DS-8201，对于Her2 阳性实体瘤患者，无疑是一种福音。而技术的迭代升级，是非常快的。如何实现研发高壁垒的建设，是一款新品上市后需要立马想到的必然问题。阿斯利康也开始布局非Her2靶点的ADC产品，实现更多患者的获益。

—DS-8201研究汇总—

2023年3月17日，东曜药业发布公告终止HER2 ADC新药TAA013的三期临床。

对于终止开发的理由，东曜药业指出“HER2阳性乳腺癌ADC市场竞争格局出现了显著变化，未来TAA013在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早期规划的市场预期”。

说的已经很明确了，就是阿斯利康/第一三共的第三代Her2 ADC新药DS-8201国内上市，颠覆了整个Her2 肿瘤治疗格局，重新定义了Her2 低表达人群，实现了适应症前移，并摆脱了罗氏对于Her2阳性乳腺癌市场的垄断。对于罗氏这种巨头，DS-8201的上市，都不得不做出降价等应对策略。那对于国内布局Her2 ADC赛道的企业，则是生死攸关的难题。

无独有偶，荣昌生物也在积极探索差异化研究布局。

3 月 15 日，据 CDE 官网显示，荣昌生物 RC48 /维迪西妥单抗获批两项乳腺癌新临床试验，分别为：

• 联合特瑞普利单抗或来曲唑新辅助治疗 HR 阳性、HER2 低表达乳腺癌（受理号：CXSL2200633）；

• 与帕妥珠单抗联合或不联合特瑞普利单抗新辅助治疗 HER2 阳性乳腺癌（受理号：CXSL2200632）。

  
  

  
  

来自：CDE 官网

除了上述两项新开展的乳腺癌新辅助试验以外，维迪西妥单抗已启动两项治疗乳腺癌的 III 期临床试验，分别针对 HER2 阳性乳腺癌肝转移（登记号：CTR20180492）以及 HER2 低表达乳腺癌（登记号：CTR20200646）。

维迪西妥单抗治疗乳腺癌适应症临床试验

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

但是，DS-8201的布局是全面的，下面汇总下目前披露的研究布局。

除了布局DS-8201以外，阿斯利康也积极探索其他ADC赛道。

——ADC赛道快讯——

最近，根据国家药监局上公布的信息，阿斯利康的新款ADC药物AZD8205即将在国内开展首次临床试验，涉及胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等多个癌种。本文就搜集到的一篇文章对AZD8205进行浅析。

研究目的：

• 研究者在临床前模型中评估了AZD8205的活性，AZD8205是一种携带新型拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）有效载荷的B7-H4靶向ADC ，单独使用或与PARP1选择性抑制剂AZD5305联合使用。

  引申阅读（B7-H4，又被称为B7S1，B7x，VTCN1(V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1)，属于B7家族，是I型跨膜蛋白，在正常健康组织中B7-H4处于相对低的表达水平，在很多实体瘤中高表达，B7-H4也可作为肿瘤的biomarker，其表达水平和预后呈负相关。一些炎症因子的微环境能够促进肿瘤细胞及单核细胞、巨噬细胞上B7-H4分子的表达。目前B7-H4在T细胞表面的受体还没有被鉴定出来，实验证明B7-H4可以和T细胞结合，抑制T细胞的活性。虽然目前并无B7-H4药物上市，但B7-H4在卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌等人不同的肿瘤组织中的高表达，表明B7-H4靶点在肿瘤药物研发中的巨大潜力。）
  

研究设计：

• 使用基于IHC和深度学习的图像分析算法来评估人类肿瘤中B7-H4表达的患病率和肿瘤内异质性。在生物物理、体内疗效和大鼠毒理学研究中，比较了用Val-Ala或Gly-Gly-Phe-Gly肽连接体制备的几种TOP1i ADC。在人类癌症细胞系和患者衍生异种移植（PDX）模型中进行了AZD8205作用机制和疗效研究。
  

研究结果：

• 对每个细胞的IHC染色密度的评估显示，患者肿瘤中存在一系列异质性B7-H4表达。这为选择具有旁观者能力的Val-Ala-PEG8-TOP1i有效载荷AZ14170133和开发AZD8205提供了信息，与其他连接有效载荷ADC相比，AZD8205的稳定性、有效性和安全性得到了提高。

  
  

  
  

• 在一项针对26种PDX肿瘤的研究中，根据改良的RECIST标准，单次给药3.5 mg/kg AZD8205可提供69%的总有效率，这与HRR熟练模型中同源重组修复（HRR）缺陷（HRD）和B7-H4水平升高有关。AZD5305的添加使非常低表达B7-H4的肿瘤对AZD8205治疗敏感，与HRD状态无关，并且在代表PARPi耐药性的临床相关机制的模型中。

  
  

 

研究结论

• 这些数据为AZD8205治疗B7-H4表达肿瘤的潜在效用提供了证据，并支持正在进行的1期临床研究（NCT05123482）理论依据。

参考文献：

doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2630.

鉴于ADC技术的不断升级，未来潜在获批的ADC产品只会逐年增加。有必要对ADC基础技术进行汇总。

ADC的抗原选择

在肿瘤细胞上表达的靶抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的导航方向，它还确定了将细胞毒性有效载荷递送到肿瘤细胞中的作用机制（例如内吞作用）。因此，适当选择靶抗原是ADC研发的首要考虑因素。

• 首先，为了减少脱靶毒性（off-target toxicity），靶向抗原应在肿瘤细胞中表达或主要表达，但在正常组织中表达或很少。理想情况下，抗原是表面（或细胞外）抗原而不是细胞内抗原，以便被循环的ADC识别。例如，与正常细胞相比，某些类型的肿瘤中HER2受体的表达大约高100倍，这为ado-曲妥珠单抗emtansine（TDM-1，KADCYLA®）、fam-曲妥珠单抗deruxtecan（DS-8201a，Enhertu®）和disitamab vedotin（RC48，Aidixi ®）的开发奠定了坚实的基础；

  
  

• 其次，靶抗原应该是非分泌的，因为循环中分泌的抗原会导致不希望的ADC在肿瘤部位外结合，导致肿瘤靶向性降低和毒副反应增加；

  
  

• 第三，靶抗原能够理想地在与相应抗体结合时被内化，从而ADC抗原复合物有效进入癌细胞，随后是适当的细胞内运输途径和细胞毒性有效载荷的快速释放。

ADC可用的来自肿瘤细胞和肿瘤微环境的靶点

目前，如上图所示，经批准的ADC药物的靶抗原通常是在癌细胞中过表达的特异性蛋白，包括实体瘤中的HER2、trop2、nectin4和EGFR，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶点，例如基质和脉管系统。临床前和临床研究不断涌现出的新证据表明，新生血管系统、内皮下细胞外基质和肿瘤基质的成分可能是ADC药物开发的有价值的靶抗原。

ADC的潜在发展方向

随着共轭技术的不断优化，抗体工程技术的进步，更多的靶向于其他靶点的ADC产品正在临床探索中。如Trop2 ADC、Claudin18.2 ADC；其中，PD-L1 ADC也有不少企业在探索中。

SGN-PDL1V 作用机制（来源：2021SITC）

例如，Seagen管线中处于研发早期阶段的SGN-PDL1V，靶向PD-L1的新型ADC产品， Payload采用的是MMAE， MMAE（一甲基澳瑞他汀E）是ADC使用最广泛的有效载荷，约占总数的30%，主要通过抑制微管蛋白聚合而起到有效的有丝分裂抑制作用。

ADC在肿瘤组织中显示>100倍的药物浓度，大大扩大了细胞毒素的治疗窗口，能够有效减少全身化疗导致的毒副反应，从而有效实现ADC与其他肿瘤治疗手段的连用探索。

其次，SGN-PDL1V的连接子为蛋白酶可切割型。抗体为全人源的抗PD-L1单克隆抗体（Seagen PD-L1单抗）。Seagen PD-L1单克隆抗体利用人类IgG1-Fc骨架，经过工程化改造，消除了Fc段的效应器功能，包括补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。

另外，鉴于单靶点抗体往往具有高耐药率，双靶点双抗作为ADC的抗体也有企业在探索中。

 靶向HER2的药物的作用机制

该领域目前研究尚处于早期探索阶段，进展最快的是ZW-49，是Zymeworks利用其专有的Azymetric™ Bispecifics和ZymeLink™ ADCs平台共同开发得到的双特异性抗体ADC药物。能够同时特异性结合HER2受体的两个非重叠表位，即帕妥珠单抗结合位点和曲妥珠单抗结合位点。以期在临床应用中，对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，甚至TDM-1等新型ADC药物耐药的患者，起到良好治疗效果。

期待未来有更多新型ADC不断商业化上市，惠及更广泛的实体瘤和血液肿瘤领域的患者。

——快 讯——

2023年3月30日，阿斯利康宣布，与KYM Bioscience达成的Claudin 18.2 ADC（CMG901）全球独家授权协议已完成，KYM为康诺亚（70%所有权）和乐普生物（30%所有权）合资成立的公司。

2023年2月23日，康诺亚欣然宣布该公司非全资附属公司KYM Biosciences（康诺亚拥有70%权益）与AstraZeneca AB（阿斯利康）已订立全球独家许可协议，以开发及商业化CMG901。

AstraZeneca将获得CMG901的研究、开发、注册、生产及商业化的独家全球许可，并根据许可协议负责与其进一步开发及商业化相关的所有成本及活动。KYM Biosciences将收取6300万美元的预付款，并在达成若干开发、监管及商业里程碑后，收取最多11.25亿美元的额外潜在付款。KYM亦有权从AstraZeneca收取销售净额的分级特许权使用费。KYM有责任提供协助和人员以促进技术及专业知识转让。除另有协定外，AstraZeneca将负责承担与就CMG901正在进行的实验有关的开发及监管事务活动的所有费用。

——Claudin 18.2 靶点研发加速内卷——

 Claudin 蛋白结构

在介绍Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶点前，首先得介绍Claudins，Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。Claudins蛋白家族共有24个成员，具有4个跨膜结构域。其中，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。

有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。然而, 癌细胞组织间隙的松散结构却使CLDN18.2暴露于蛋白类大分子药物下变成可能, 因此CLDN18.2是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。此外，不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异。以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。

2021年7月8日，专注于自免及肿瘤疾病领域的Biotech企业—康诺亚生物，正式在港交所上市。研发管线中的CMG901，为为全球首个Claudin 18.2 ADC药物，由康诺亚与乐普生物旗下美雅珂联合研发。

小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表现出远远优于Claudin 18.2抗体的抗肿瘤活性。

下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息：

资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网

参考资料：

1. Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:93

2. Bioorg Chem. 2021 Nov;116:105366.

3. Oh DY, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019;10.1038/s41571-019-0268-3.

4. Mark D. Pegram, et al. Mol Cancer Ther; 20(8) August 2021.