今天介绍的病毒是最小的疱疹病毒——水痘-带状疱疹病毒。虽然这家伙在疱疹病毒中是最小的，但是这家伙可是人疱疹病毒中致病性最强的。

简介

       人疱疹病毒3(Human Alphaherpesvirus 3/HHV-3，以下简称VZV)通常称为水痘-带状疱疹病毒(VZV/Varicella-Zoster Virus)，是已知感染人类的九种疱疹病毒之一。 它会引起水痘，这是一种最常见的疾病，影响儿童，青少年和年轻人，以及成年人的带状疱疹。带状疱疹在儿童中很少见。 VZV是人类特有的疱疹病毒，但可以在外部环境中存活数小时。

       VZV在肺中繁殖，并引起多种症状。 初次感染(水痘)后，病毒潜伏在神经中，包括颅神经神经节，背根神经节和植物神经节。 从水痘中恢复过来的人很多年后，VZV可以重新激活以引起神经系统疾病。

传染病学

        原发性水痘-带状疱疹病毒感染会导致水痘，并可能导致并发症，包括脑炎，肺炎(直接病毒性肺炎或继发性细菌性肺炎)或支气管炎(病毒性支气管炎或继发性细菌性支气管炎)。即使水痘的临床症状已解决，VZV仍在受感染者的神经系统(三叉神经和背根神经节)中处于休眠状态(病毒潜伏期)。VZV通过呼吸系统进入。潜伏期为10-21天，平均14天。针对皮肤和周围神经，病程为3至4天。出疹子的前1-2天是这种病毒最具传染性的时间。体征和症状包括在愈合前充满脓液，破裂和结痂的囊泡。病变最常见于面部，喉咙，下背部，胸部和肩膀。

        在大约三分之一的病例中，VZV在以后的生命中重新激活，产生一种称为带状疱疹或带状疱疹的疾病。VZV还可以感染中枢神经系统，2013年的一篇文章报道了瑞士每100000居民中有1.02例发病率，瑞典每年每100000居民中有1.8例发病率。

        带状疱疹病变和相关的疼痛，通常被描述为灼伤，往往发生在由一两个相邻的感觉神经支配的皮肤上，几乎总是在身体的一侧。皮肤病变通常会在数周内消退，而疼痛通常会持续更长的时间。在10％至15％的病例中，疼痛持续超过三个月，这是一种慢性且常常致残的疾病，被称为带状疱疹后神经痛。水痘带状疱疹感染的其他严重并发症包括Mollaret脑膜炎(又名复发性无菌性脑膜炎)，带状疱疹以及导致中风的脑动脉炎症，脊髓炎，眼科疱疹或带正弦疱疹。在拉姆齐·亨特(Ramsay Hunt)综合征中，VZV影响了膝状神经节，产生了沿着面神经特定分支的病变。症状可能包括舌头和耳朵上的水泡疼痛，面部无力和听力下降。如果在怀孕初期感染，可能会对胎儿造成严重伤害。雷伊氏综合症可能在初次感染后发生，导致持续呕吐和脑部功能障碍的迹象，例如极度嗜睡或好斗的行为。在某些情况下，可能会导致死亡或昏迷。雷伊氏综合症主要影响儿童和青少年，在感染期间使用阿司匹林会增加这种风险。

病毒形态学

        VZV与单纯疱疹病毒(HSV)均属于甲型疱疹病毒(Alphaherpesvirus)，具有许多基因组同源性。已知的包膜糖蛋白(gB、gC、gE、gH、gI、gK、gL)与HSV中的那些相对应。 但是，没有等效的HSV gD。 VZV也无法产生在建立HSV潜伏期中起重要作用的LAT(与潜伏期相关的转录本)。VZV病毒体是球形的，直径为180-200nm。 它们的脂质包膜包裹了以二十面体形式排列的162个六聚体和五聚体核衣壳，连接六聚体和五聚体的是三聚体。它的DNA是单个，线性，双链分子，长度在疱疹病毒中是最小的——大约125kbp。 衣壳被松散结合的蛋白质包围，这些蛋白质统称为地幔样结构(Tegument）。 这些蛋白质中的许多在启动受感染细胞中病毒繁殖的过程中起着关键作用。 该结构又被脂质膜覆盖，该脂质外壳上布满了糖蛋白，该糖蛋白显示在病毒体的外部，每个大约8nm长。

         由于疱疹病毒(Herpesvirus)与蝌蚪噬菌体(Caudovirus)共用一个祖先，因此他们被称为蝌蚪病毒(Head-Tail Virus)，因此疱疹病毒的一个顶点，成为了蝌蚪病毒注射器(Portal Vertex)。

病毒基因组

       VZV基因组于1986年首次测序。它是线性双链DNA分子，实验室菌株Dumas具有124884个碱基对。基因组有2个主要的异构体，具体取决于S片段的方向，P(Prototype)和IS(Inverted S)，它们以相等的频率存在，总频率为90-95％。 L链段也可以被反转，从而产生总共四个线性异构体(IL和ILS)。这与HSV的等概率分布不同，并且机制未知。与在感染中产生大量的环状DNA的HSV不同，VZV只产生少量的环状DNA分子(难道这就是水痘-带状疱疹病毒在人疱疹病毒中致病性最强的原因？)，人们对此知之甚少。VZV基因组中至少有70个开放阅读框(ORF)。

        与一般的疱疹病毒不同，水痘—带状疱疹病毒家族(Varicellovirus)的TRL与IRL相对于IRL与TRS来说，非常短小，甚至在伪狂犬病毒与马疱疹病毒中，TRL与IRL完全不见了，仅仅在两个末端各有一个包装序列。虽说如此，但是伪狂犬病毒(Pseudorabies Virus/Suid Alphaherpesvirus 1/SuHV-1，代表株是6株复合或Ea？)碱基对数为143461bp，马疱疹病毒1(Equid Alphaherpesvirus 1/EHV-1，代表株是AB4P)的碱基对数为150223bp，马疱疹病毒3(Equid Alphaherpesvirus 3/EHV-3，代表株是AR/2007/C3A)的碱基对数为151601bp，马疱疹病毒4(Equid Alphaherpesvirus 4/EHV-4，代表株是NS80567)的碱基对数为145597bp，马疱疹病毒8(Equid Alphaherpesvirus 8/EHV-8，代表株是wh)的碱基对数为149332bp，马疱疹病毒9(Equid Alphaherpesvirus 9/EHV-9，代表株是P19)的碱基对数为148371bp，都比水痘-带状疱疹病毒要大；水痘-带状疱疹病毒(Human Alphaherpesvirus 3/Varicella Zostet Virus/VZV/HHV-3，代表株是Dumas)碱基对数为124884bp，可谓是最小的疱疹病毒。

        在疱疹病毒中，巨细胞病毒(Cytomegalovirus)与鼠巨细胞病毒(Muromegalovirus)简直就是巨人。巨细胞病毒(Cytomegalovirus)的基因组碱基对数(Merlin毒株)为235646bp，鼠巨细胞病毒(Murine Herpesvirus 1/Murid Muromegalovirus 1/Murid Cytomegalovirus/MCMV)碱基对数(Smith毒株)为230278bp，甚至比痘病毒家族(Poxvirus)的痘苗病毒(Vaccinia Virus/VACV/VV)的碱基对数(WR毒株)194711bp还要大。虽说如此，但是，相比与痘病毒巨大的体格，还是太小了。

       除了感染上皮黏膜细胞与感觉神经元外，水痘-带状疱疹病毒还会感染人外周血NK细胞、CD3+CD56+淋巴细胞和T细胞。

       VZV病毒至少有五个进化枝。进化枝1和3包括欧洲/北美菌株。进化枝2是亚洲菌株，尤其是日本菌株。进化枝5似乎位于印度。进化枝4包括一些来自欧洲的菌株，但是其地理起源需要进一步阐明。

病毒进化史

        HSV1和HSV2的共同性表示两者有共同的祖先。但是，VZV五个基因没有相应的HSV基因。虽然VZV与其他人类疱疹病毒的关系较弱，但仍发现许多同源物和保守的基因块。

        VZV有五个主要进化枝(1-5)和四种不适合这些进化枝的基因型。这些分支的当前分布是亚洲(分支1、2、5)和欧洲(分支1、3、4)。将VZV毒株分配到进化枝需要整个病毒基因组的序列。实际上，通过选定区域的靶向测序可以获得有关全球VZV毒株分布的所有分子流行病学数据。

        VZV基因组序列的系统发育分析将野生型菌株分为9个基因型(E1、E2、J、M1、M2、M3、M4、VIII和IX)。M3和M4菌株的完整序列尚不可用，但是对代表性菌株的针对性分析表明它们是稳定的循环VZV基因型。 VZV分离株的序列分析确定了每种基因型的共享和特异性标记，并验证了统一的VZV基因分型策略。尽管基因型多样性高，但未观察到基因型内重组的证据。仅使用ORF22中存在的四个单核苷酸多态性(SNP)可靠地区分了七个VZV基因型中的五个，使用位于ORF21，ORF22或ORF50中的SNP解析了E1和E2基因型。来自18个欧洲国家的342个临床水痘和带状疱疹标本的序列分析确定了VZV基因型的以下分布：E1，221(65％); E2，87(25％)； M1，20(6％)； M2，3(1％)； M4，11(3％)。没有观察到M3或J菌株。在使用这种方法分型的澳大利亚和新西兰的165株临床水痘和带状疱疹分离株中，东澳大利亚的127株分离株中有67株为E1、30株为E2、16株为J，10株为M1、4株为M2。 新西兰分离株中有25个为E1、8个为E2和5个为M1。

        根据高度保守的gB基因，估计疱疹病毒同义和非同义突变率的突变率分别为1×10^-7和2.7×10^-8个突变/位点/年。

治疗

       在人体内，它可以通过多种药物和治疗剂进行治疗，包括阿昔洛韦(水痘)、泛昔洛韦、瓦拉西洛韦(带状疱疹)、带状疱疹免疫球蛋白(ZIG)和维达拉滨。 VZV免疫球蛋白也是一种治疗方法。阿昔洛韦经常用作原发性VZV感染的首选药物，尽早开始给药可显着缩短任何症状的持续时间。 但是，要达到有效的阿昔洛韦血清浓度通常需要静脉内给药，这使其在医院外的使用更加困难。

疫苗

        减毒的活疫苗VZV-Oka/Merck减毒活疫苗已经上市，并以商品名Varivax在美国销售。它是由Merck，Sharp＆Dohme在1980年代从由Makaaki Takahashi及其同事在1970年代分离并减毒的Oka株病毒开发的。它已于1990年提交美国食品和药物管理局批准，并于1995年获得批准。此后，它已被添加到澳大利亚，美国和许多其他国家/地区的儿童推荐的疫苗接种时间表中。水痘疫苗的接种引起了人们的关注，即疫苗诱导的免疫力可能不是终生的，随着儿童免疫力的减弱，成年人可能更容易患上更严重的疾病。在美国，建议进行疫苗接种的人群中的疫苗覆盖率已接近90％，同时水痘病例的发病率以及因VZV引起的住院和死亡人数均随之减少。到目前为止，临床数据已证明该疫苗可有效预防健康个体中的水痘感染十多年，并且当确实发生突破性感染时，疾病通常为轻度。 2007年，免疫实践咨询委员会(ACIP)建议在入学前再接种第二剂疫苗，以确保维持高水平的水痘免疫力。

        2006年，美国食品药品监督管理局批准了Zostavax用于预防带状疱疹。 Zostavax是Varivax疫苗的一种更浓缩的制剂，旨在引起年龄较大的成年人对VZV的免疫力下降的免疫反应。 Cochrane图书馆进行的系统审查显示，Zostavax将带状疱疹的发生率降低了近50％。

        Shingrix是葛兰素史克(Glaxo Smith Kline)开发的带状疱疹疫苗，于2017年10月在美国FDA批准。 ACIP向50岁以上的成年人(包括已接受Zostavax的成年人)推荐Shingrix。该委员会投票认为，Shingrix在预防带状疱疹和相关并发症方面比Zostavax更可取，因为3期临床数据显示，在所有年龄组中，针对带状疱疹的疫苗功效均> 90％，并且在4年的随访中具有持续的功效。与Zostavax单次注射不同，Shingrix是两次肌肉注射，相隔两到六个月。

        带状疱疹亚单位(HZ-su)疫苗已证明对具有人类免疫缺陷病毒的成年人具有免疫原性和安全性。

基因工程

        就像单纯疱疹病毒一样，水痘-带状疱疹病毒也可以制作成扩增子载体(Amplicon Vector)。优点是水痘-带状疱疹病毒的G+C比例在疱疹病毒中比较低——47%左右，方便操纵。缺点是水痘-带状疱疹病毒的扩增子DNA环化概率很低，且细胞毒性较大，因此必须经过处理，才能应用。

水痘-带状疱疹病毒的历史

         类似水痘的皮疹已为古代文明所认可和描述。 带状疱疹和水痘之间的关系直到1888年才意识到。1943年，人们注意到从带状疱疹的病变中分离出的病毒颗粒与从水痘中分离出的病毒颗粒具有相似性。1974年，首次引入了水痘疫苗。