#GI23丨HIMALAYA肝癌研究中ADA的影响分析
治疗性抗体已成为现代肿瘤学的主要治疗武器之一，主要作为靶向治疗和免疫检查点抑制剂。然而，给药后产生的抗药物抗体(ADA)可改变其药代动力学、药效学、疗效和安全性，导致输液相关副反应。一些因素与ADA的发生有关，特别是宿主遗传和免疫状态、抗体的分子结构、剂量和给药途径等。
——2023 ASCO GI——
2023年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI2023）于当地时间1月19日-21日在旧金山拉开帷幕。胃肠道（GI）癌症研讨会是一个肿瘤学专题活动，旨在为胃肠道癌症护理和研究组织的成员提供科学和教育内容；为期三天的会议包含了食道、胃、胰腺、小肠和肝胆道、结肠、直肠和肛门等部位癌症的最新科学。会议由美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国胃肠病学会（AGA）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）、美国外科肿瘤学会（SSO）联合举办。
肝癌领域是一直关注的疾病领域，在化疗和靶向治疗时代，HCC领域相关治疗药物进展缓慢，与HCC的高度异质性密不可分。随着免疫治疗时代的到来，HCC领域迎来PD-1/PD-L1抗体联合靶向或单药诸多适应症的获批，且随着适应症前移，在肝癌围手术期的研究也逐步增多。就本次大会上报道的肝癌围术期相关研究整理如下，以飨读者。
——HIMALAYA肝癌研究中ADA的影响分析——
研究背景
免疫检查点抑制剂在体内产生的ADAs（抗药抗体）会减少免疫检查点抑制剂对于HCC（肝细胞癌）的抗肿瘤活性；
据报道，治疗产生的ADAs（ treatment-emergent ADAs , TE-ADAs)比例如下：帕博利珠单抗为1.5%，纳武利尤单抗为54.1%，阿替利珠单抗为54.1%（Enrico et al. Clin Cancer Res 2020）；
在全球III期HIMALAYA不可切除肝癌研究(NCT03298451)中，STRIDE组（Tremelimumab注射一次联合常规间隔度伐利尤单抗）对比索拉非尼单药治疗，显著提高总生存期，度伐利尤单抗单药治疗非劣效于索拉非尼单药（Abou-Alfa et al. NEJM Evid 2022）；
本次大会，研究者分析了ADAs对于HIMALAYA研究中Tremelimumab和度伐利尤单抗的治疗效果的影响。
研究方法
预先指定的二次分析评估了第一次研究剂量（基线）前、治疗期间和治疗中断后，D（度伐利尤单抗）和T（Tremelimumab）的ADA的存在情况；
对于任何访视时ADA阳性（ADA+）的参与者（患者），还评估了中和抗体（nAbs）的存在；
对于任何访视时ADA阳性（ADA+）的参与者（患者），还评估了中和抗体（nAbs）的存在。
TE-ADA+定义为仅基线后样本阳性的患者或ADA滴度在治疗后增加4倍的患者，
ADA阴性（ADA-）被定义为在任何访视、基线或基线后样本没有阳性的患者；
评估ADA亚组的客观缓解率（ORR；RECIST v1.1，公司未确认）、总生存率（OS）和治疗相关不良事件（TRAEs）。
研究结果
在D组和STRIDE（T+D）组中，度伐利尤单抗所产生的ADAs概率相似：
分别有8.2%（24/294）和7.1%（20/282）的患者为度伐利尤单抗的ADA+状态；
分别有1.7%（5/294）和0.7%（2/282）的患者对度伐利尤单抗产生中和抗体（nAbs）；
在STRIDE组中，15.9%（29/182）的患者对Tremelimumab呈现ADA+状态，11.0%（20/182）的患者对Tremelimumab为TEADA+，4.4%（8/182）的患者对Tremelimumab形成nAbs；
尽管样本量较少，但在STRIDE组中，
度伐利尤单抗TE-ADA+亚组ORR为11.1%（1/9），
Tremelimumab TE-ADA+亚组ORR为35.0%（7/20），
全分析集（FAS）为23.9%（94/393）。
在度伐利尤单抗组，
度伐利尤单抗TE-ADA+亚组的ORR为25.0%（2/8），
全分析集（FAS）为18.5%（72/389）。
D组和STRIDE组中对度伐利尤单抗或Tremelimumab呈现TE-ADA+/nAb+的患者，OS与FAS中的结果一致。
在两组中，ADA+组和ADA-组的TRAE和3/4级TRAE率均未增加（表），且总体上与总体人群一致。
研究结论
在HIMALAYA研究中，度伐利尤单抗和Tremelimumab的TE-ADAs和nAbs的比率很低（≤11%）；
在少数ADA+患者中，ADAs的存在似乎不会影响STRIDE或D单药治疗的临床疗效或安全性；
这些结果支持uHCC中STRIDE或D的ADA风险较低。
