干预、延缓甚至逆转衰老的手段，带你再次走进衰老，一文全面剖析

这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！

衰老是什么？面对老龄化趋势的逐渐上涨，我们又能做什么？

近日，清北、中科院等二十余所高等院校，联袂撰写了目前国际上最为详尽的衰老研究综述之一的——“The landscape of aging”，时光派第一时间为大家进行了近2万字的编译，及数10万字的全文翻译，获得业内人士和广大读者的一致好评，得到大力推广。

然而，由于原编译版本篇幅较长且具有专业晦涩性，因此本次派派为大家更新出万字综述的简易“好读”版本，针对性解读以下三大热门话题：（1）我们的身体是如何一步步走向衰老；（2）衰老过程中，体内的器官、组织和系统又会发生什么变化；（3）目前有哪些有效的抗衰干预方式。

图：衰老全景图

关键词：

• 衰老

• 机制

• 干预

目录：

• 衰老的相关分子机制

• 人体中各器官的衰老特征

• 有效的衰老干预措施

• 总结与展望

学界认为，细胞衰老会损害组织功能和再生能力，从而导致年龄相关性疾病的出现，因此在人体衰老过程中发生的诸多特征都与细胞衰老有关[1]。

在衰老过程中，积累的DNA损伤在历经表观遗传变化、自噬和代谢失调的作用影响后，会表现出衰老相关分泌表型(SASP)[2]。而这些分子变化过程，同样会引发端粒缩短和线粒体功能障碍等机制的发展[3]。以上所有的衰老相关分子机制，最终都会导致干细胞功能障碍和衰竭[4]。

对此，派派将为大家逐一列举出衰老相关的分子机制过程图：

1.

基因组的稳定性对衰老的调节机制

2.

SASP的产生促进细胞衰老

3.

体育锻炼、饮食改变和药物等衰老干预措施，可以通过介导线粒体生物生成作用、动态网络和质量控制途径来促进健康衰老

4.

mTOR、AMPK和Sirtuins等营养感知通路，胰岛素/IGF轴等激素信号网络，及内质网(ER)的未折叠蛋白反应(UPR)等应激反应途径之间的生理相互作用，可对衰老和长寿相关机制进行代谢控制

5.

端粒DNA在每一轮体细胞复制中的逐渐缩短，导致细胞衰老

6.

导致再生能力受损的干细胞衰老机制

由此可见，衰老相关机制在细胞中并不是单打独斗，而是相互之间打配合，在通力合作之下最终诱导衰老。

在上述各种衰老相关途径的诱导下，我们身体的不同器官、组织和系统均在以不同的速度衰老，面对机体各层面的衰老，我们又能如何进行针对性干预呢？

心脏

心脏中的成纤维细胞随年龄增长而不断增殖，导致胶原蛋白沉淀的累积，大大促进了心脏纤维化和心脏功能障碍。并且心肌细胞中出现的蛋白质稳态失衡和线粒体功能障碍，也会诱导心脏衰老[7]。

目前，除了靶向线粒体功能障碍的抗氧化肽、改善纤维化程度的热量限制，还有小分子化合物、靶向抗衰老药物、干细胞疗法、不同形式的运动等多种心脏抗衰干预方法正被应于临床[8]。

血管

老化的血管中弹性蛋白的断裂和胶原蛋白的沉积，导致血管腔被扩大。而端粒磨损、其他衰老标志物（如p53、p21、p16、ROS）和SASP相关基因的异常表达等现象，会使血管硬度增加，使其对内外源刺激的反应逐渐下降[9]。

目前，烟酰胺单核苷酸（NMN）、NR、二甲双胍、白藜芦醇和亚精胺等诸多小分子化合物，及Senolytics和干细胞疗法，均被证明可有效预防与年龄相关的血管疾病[10]。

图：血管衰老和干预

生殖系统

对于女性来说，生殖系统的衰老往往会表现在内分泌失调和代谢疾病风险的提高方面。而男性的生殖衰老，则体现在随年龄的增长而逐渐下降的生育能力上[11]。

目前，Senotherapy被认为是女性生殖衰老最有前途的干预措施。此外，褪黑素、线粒体替代疗法、核基因组转移和自体种系线粒体能量转移（AUGMENT）等技术均已在进行临床安全性评估[12]。

在对抗男性生殖衰老方面，口服抗氧化剂（如维生素 C、维生素 E、维生素 D、硒、叶酸、锌和肉碱）、褪黑素、槲皮素、白藜芦醇等抗衰补剂和药物均已得到一定成效。另外睾酮替代疗法也是一种常见的临床干预措施[13]。

俗话说“人在出生那一刻起就进入了衰老与死亡的倒计时”，在自然法则中，衰老虽然是我们注定无法避免的一项生理过程，但历经时间与临床的考验，目前已涌现众多可预防或干预年龄相关性疾病过程并延长健康寿命的方法。

No.1

层出不穷的抗衰相关物质

目前，临床研究已在陆续开展对抗衰老相关物质的筛选实验。

Senolytics

Senolytic分子可直接清除衰老细胞并延长健康寿命。其中ABT-263因可清除衰老细胞，使衰老的组织干细胞恢复活力，成为第一个被报道的具有普遍适用性的、可特异性清除衰老细胞的抗衰老药物[14]。

此外还有抑制热应激HSP90蛋白的17-DMAG、改变衰老细胞电位的地高辛和瓦巴因、破坏衰老相关FOXO4和p53信号通路的FOXO4-DRI肽等药物，均可有效逆转细胞衰老[15,16,17]。

提高NAD+含量和激活Sirtuins

截至目前的多项临床实验统计，NMN和NR作为NAD+的前体合成物质，可安全且高效地提高NAD+含量[18]。

Sirtuin是一个由SIRT1-SIRT7基因所组成高度保守的去乙酰化酶家族，白藜芦醇作为一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，研究报道发现其可激活长寿基因SIRT1的表达而延长模式动物的寿命[19]。

IGF1信号抑制剂

IGF1是随年龄的增长而逐渐降低的营养感知信号通路，目前，亚精胺补充剂已被证明可降低胰岛素/IGF信号传导，从而延长模式动物的寿命和健康寿命。

在人体临床试验中，阿卡波糖可降低男性和女性体内的IGF1水平，并对男性的中位寿命有显著延长[20]。

mTOR抑制剂

雷帕霉素作为mTOR信号通路的有效抑制剂，除被发现可有效延长小鼠寿命外，目前还发现具有治疗诸多衰老相关疾病的潜力[21]。

AMPK激活剂

临床研究和流行病学分析表明，二甲双胍、阿司匹林、α-KG和小檗碱(BBR)均可作为AMPK通路的激活剂，有效改善模式动物的健康寿命[22,23]。

干细胞衰老干预药物

据研究统计，维生素C可缓解WRN基因缺陷引起的干细胞早衰现象；生物活性分子抑制剂WM-3835，可下调SASP基因的表达，减轻干细胞炎症反应；槲皮素和没食子酸等小化合物也可作为对抗骨骼肌干细胞衰老的补剂；尿苷可以使衰老的人类干细胞恢复活力[24,25]。

表：抗衰药物和补剂

然而这些药物和补剂干预衰老的分子机制仍未明晰，因此还需更多的临床试验，以确定它们的适应症、剂量和给药时间。

No.2

基因疗法

通过基因编辑技术，添加、删除或改变基因组上特定位置的核苷酸序列，从而减轻衰老表型或延长健康寿命[26]。现已出现多种通过不同途径预防衰老的基因疗法：

体内基因治疗

直接改变衰老细胞中的衰老相关基因，达到减轻炎症和预防端粒缩短的目的[27]。

移植基因工程细胞

对干细胞进行基因增强，使其具有更强的再生能力和抗逆性的，而后对衰老的干细胞进行移植和替换，用以对抗原本的衰老微环境[28]。

消除异常积累的衰老细胞

使用基因编辑技术直接诱导衰老细胞凋亡[29]。

No.3

人工智能、系统生物学和支持衰老研究的新技术

随计算机技术的发展，目前可在各种组学数据的基础上，运用人工智能和系统生物学手段寻找人体普遍的衰老特征，实现对抗衰药物的筛选。并且可开发出基于衰老时钟和特征定量组学数据的预测模型，根据预测数值进行针对性干预，从而延缓或逆转生物年龄[30]。

图：基于人工智能和系统生物学的衰老干预药物筛选的两个平行和协同方向

另外，据不完全统计，目前还有模型技术、单细胞组学技术、成像技术和算法可作为衰老领域的最新研究方法和应用[31]。

图:支持衰老研究的四个新技术领域

在各领域学者对衰老的共同研究之下，现今已经发现了诸多有关衰老的复杂机制和干预手段，可以说，我们已经进入了一个最好的老龄化研究时代，衰老是能够得到预防、延缓甚至在某些情况下逆转的。

然而，在这个时代中，是否有望延长人类的最长寿命，仍然是一个悬而未决的问题。但目前已有大量针对衰老的干预措施的临床实验正在进行，奠定了延寿的坚实基础。

对此，我们不妨保持信心，期待后续学界对衰老生物学研究领域的新发现。

参考文献

[1]Chakravarti, D. , Labella, K. A. , & Depinho, R. A. . (2021). Telomeres: history, health, and hallmarks of aging. Cell, 184(2). https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.028

[2]Malaquin, N. , Aurélie Martinez, & Rodier, F. . (2016). Keeping the senescence secretome under control: molecular reins on the senescence-associated secretory phenotype. Experimental gerontology, 82, 39-49. https://doi.org/10.1016/j.exger.2016.05.010

[3]Boengler, K. , Kosiol, M. , Mayr, M. , Schulz, R. , & Rohrbach, S. . (2017). Mitochondria and ageing: role in heart, skeletal muscle and adipose tissue. Journal of Cachexia Sarcopenia & Muscle. https://doi.org/10.1002/jcsm.12178

[4]Green, C. L. , Lamming, D. W. , & Fontana, L. . Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nature reviews. Molecular cell biology, 23(1), 56-73. https://doi.org/10.1038/s41580-021-00411-4

[5]Chakravarti, D. , Labella, K. A. , & Depinho, R. A. . (2021). Telomeres: history, health, and hallmarks of aging. Cell, 184(2). https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.028

[6]C López-Otín, Blasco, M. A. , Partridge, L. , Serrano, M. , & Kroemer, G. . (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194-1217. https://doi.org/0.1016/j.cell.2013.05.039

[7]Donekal, S. , Venkatesh, B. A. , Yuan, C. L. , Liu, C. Y. , & Lima, J. A. C. . (2014). Interstitial fibrosis, left ventricular remodeling, and myocardial mechanical behavior in a population-based multiethnic cohort: the multi-ethnic study of atherosclerosis (mesa) study. Circulation Cardiovascular Imaging, 7(2), 292. https://doi.org/10.1161/CIRCIMAGING.113.001073

[8]Lucia, C. D. , Gambino, G. , Petraglia, L. , Elia, A. , Komici, K. , & Femminella, G. D. , et al. (2018). Long-term caloric restriction improves cardiac function, remodeling, adrenergic responsiveness, and sympathetic innervation in a model of postischemic heart failure. Circulation Heart Failure, 11(3), e004153. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004153

[9]Tian, X. L. , & Li, Y. . (2014). Endothelial cell senescence and age-related vascular diseases. 遗传学报：英文版(9), 11. https://doi.org/10.1016/j.jgg.2014.08.001

[10]Bonkowski, M. S. , Das, A. , Schultz, M. , Lu, Y. , Mitchell, J. , & Wu, L. , et al. (2018). Impairment of an endothelial nad+-h2s signaling network is a reversible cause of vascular aging. Innovation in Aging, 2(suppl_1), 388-388. https://doi.org/10.1093/geroni/igy023.1446

[11]Laura, S. , Michela, B. , Michael, V. , & Marco, D. . (2021). The role of cellular senescence in female reproductive aging and the potential for senotherapeutic interventions. Human Reproduction Update(2),28: 172-189. https://doi.org/10.1093/humupd/dmab038

[12]Kalmbach, K. H. , Antunes, D. F. , Dracxler, R. C. , Knier, T. W. , Seth-Smith, M. L. , & Wang, F. , et al. (2013). Telomeres and human reproduction. Fertility & Sterility, 99(1), 23-29. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.11.039

[13]Li, C. J. , Lin, L. T. , Tsai, H. W. , Chern, C. U. , Wen, Z. H. , & Wang, P. H. , et al. (2021). The molecular regulation in the pathophysiology in ovarian aging. Aging and Disease, 12(3), 934-949. https://doi.org/10.14336/AD.2020.1113

[14]Baker, D. J., Wijshake, T., Tchkonia, T., LeBrasseur, N. K., Childs, B. G., van de Sluis, B., Kirkland, J. L., & van Deursen, J. M. (2011). Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature, 479(7372), 232–236. https://doi.org/10.1038/nature10600

[15]Guerrero, A., Herranz, N., Sun, B., Wagner, V., Gallage, S., Guiho, R., Wolter, K., Pombo, J., Irvine, E. E., Innes, A. J., Birch, J., Glegola, J., Manshaei, S., Heide, D., Dharmalingam, G., Harbig, J., Olona, A., Behmoaras, J., Dauch, D., Uren, A. G., … Gil, J. (2019). Cardiac glycosides are broad-spectrum senolytics. Nature metabolism, 1(11), 1074–1088. https://doi.org/10.1038/s42255-019-0122-z

[16]Baar, M. P., Brandt, R., Putavet, D. A., Klein, J., Derks, K., Bourgeois, B., Stryeck, S., Rijksen, Y., van Willigenburg, H., Feijtel, D. A., van der Pluijm, I., Essers, J., van Cappellen, W. A., van IJcken, W. F., Houtsmuller, A. B., Pothof, J., de Bruin, R., Madl, T., Hoeijmakers, J., Campisi, J., … de Keizer, P. (2017). Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell,169(1), 132–147.e16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.031

[17]Mijit, M., Caracciolo, V., Melillo, A., Amicarelli, F., & Giordano, A. (2020). Role of p53 in the Regulation of Cellular Senescence. Biomolecules, 10(3), 420. https://doi.org/10.3390/biom10030420

[18]Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature reviews. Molecular cell biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x

[19]Collins, J. J., Evason, K., & Kornfeld, K. (2006). Pharmacology of delayed aging and extended lifespan of Caenorhabditis elegans.Experimental gerontology,41(10), 1032–1039. https://doi.org/10.1016/j.exger.2006.06.038

[20]Eisenberg, T., Knauer, H., Schauer, A., Büttner, S., Ruckenstuhl, C., Carmona-Gutierrez, D., Ring, J., Schroeder, S., Magnes, C., Antonacci, L., Fussi, H., Deszcz, L., Hartl, R., Schraml, E., Criollo, A., Megalou, E., Weiskopf, D., Laun, P., Heeren, G., Breitenbach, M., … Madeo, F. (2009). Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nature cell biology,11(11), 1305–1314. https://doi.org/10.1038/ncb1975

[21]Chen, C., Liu, Y., Liu, Y., & Zheng, P. (2009). mTOR regulation and therapeutic rejuvenation of aging hematopoietic stem cells.Science signaling,2(98), ra75. https://doi.org/10.1126/scisignal.2000559

[22]Ayyadevara, S., Bharill, P., Dandapat, A., Hu, C., Khaidakov, M., Mitra, S., Shmookler Reis, R. J., & Mehta, J. L. (2013). Aspirin inhibits oxidant stress, reduces age-associated functional declines, and extends lifespan of Caenorhabditis elegans. Antioxidants & redox signaling, 18(5), 481–490. https://doi.org/10.1089/ars.2011.4151

[23]Chin, R. M., Fu, X., Pai, M. Y., Vergnes, L., Hwang, H., Deng, G., Diep, S., Lomenick, B., Meli, V. S., Monsalve, G. C., Hu, E., Whelan, S. A., Wang, J. X., Jung, G., Solis, G. M., Fazlollahi, F., Kaweeteerawat, C., Quach, A., Nili, M., Krall, A. S., … Huang, J. (2014). The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature, 510(7505), 397–401. https://doi.org/10.1038/nature13264

[24]Wang, W., Zheng, Y., Sun, S., Li, W., Song, M., Ji, Q., Wu, Z., Liu, Z., Fan, Y., Liu, F., Li, J., Esteban, C. R., Wang, S., Zhou, Q., Belmonte, J., Zhang, W., Qu, J., Tang, F., & Liu, G. H. (2021). A genome-wide CRISPR-based screen identifies KAT7 as a driver of cellular senescence. Science translational medicine, 13(575), eabd2655. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abd2655

[25]Geng, L., Liu, Z., Wang, S., Sun, S., Ma, S., Liu, X., Chan, P., Sun, L., Song, M., Zhang, W., Liu, G. H., & Qu, J. (2019). Low-dose quercetin positively regulates mouse healthspan. Protein & cell, 10(10), 770–775. https://doi.org/10.1007/s13238-019-0646-8

[26]Calcinotto, A. , Kohli, J. , Zagato, E. , Pellegrini, L. , Demaria, M. , & Alimonti, A. . (2019). Cellular senescence: aging, cancer, and injury. Physiological Reviews, 99(2), 1047-1078. https://doi.org/10.1152/physrev.00020.2018

[27]Bernardes de Jesus, B., Vera, E., Schneeberger, K., Tejera, A. M., Ayuso, E., Bosch, F., & Blasco, M. A. (2012). Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO molecular medicine, 4(8), 691–704. https://doi.org/10.1002/emmm.201200245

[28]Zhang, Y., Kim, M. S., Jia, B., Yan, J., Zuniga-Hertz, J. P., Han, C., & Cai, D. (2017). Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs. Nature, 548(7665), 52–57. https://doi.org/10.1038/nature23282

[29]Amor, C., Feucht, J., Leibold, J., Ho, Y. J., Zhu, C., Alonso-Curbelo, D., Mansilla-Soto, J., Boyer, J. A., Li, X., Giavridis, T., Kulick, A., Houlihan, S., Peerschke, E., Friedman, S. L., Ponomarev, V., Piersigilli, A., Sadelain, M., & Lowe, S. W. (2020). Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature, 583(7814), 127–132. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9

[30]Kraig, E. , Linehan, L. A. , Liang, H. , Romo, T. Q. , Liu, Q. , & Wu, Y. , et al. (2018). A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort: immunological, physical performance, and cognitive effects. Experimental Gerontology, 105: 53-69. https://doi.org/10.1016/j.exger.2017.12.026

[31]Kapsiani, S., Howlin, B.J. (2021). Random forest classification for predicting lifespan-extending chemical compounds. Sci Rep 11, 13812. https://doi.org/10.1038/s41598-021-93070-6