Nat子刊: 多国团队协作在PD患者运动障碍治疗领域取得重要进展！
晚期帕金森病（PD）患者中约90%存在运动障碍，现有的治疗手段如多巴胺替代治疗和深部脑刺激（DBS）仅能缓解运动障碍中的部分特征，而对步态启动、步态平衡、姿态不稳定和步态冻结等的治疗效果有限。现有的治疗手段大多着眼于与多巴胺能神经元丧失相关的脑区，而另一种新的治疗运动障碍的思路在于直接调控腰骶脊髓中支配下肢运动的神经元。
一项由洛桑联邦理工学院、洛桑大学、日内瓦大学、中国医学科学院、法国科学研究中心等多个团队合作进行的研究，通过在腰骶脊髓处放置硬膜外电刺激（EES）装置，在时空上精准刺激支配下肢的运动神经元，减轻了晚期PD患者的运动障碍。该研究作为原著论文于2023年11月6日发表于Nature Medicine。
研究人员首先利用非人灵长类动物（NHP）建立PD的临床前动物模型，并且设计了全身运动记录平台来比较动物模型和PD患者的自然运动特征。结果表明，MPTP给药后的NHP表现出与PD患者类似的步态障碍和平衡问题。因此，MPTP给药后的NHP是一种可用于开发治疗PD运动障碍的神经假体的合适的临床前研究模型。
图1、MPTP给药后的NHP和PD患者表现出运动障碍
由于该研究希望神经假体能精准恢复下肢运动神经元在时空上的序列激活，研究人员研究了健康NHP的下肢运动神经元的自然激活、以及MPTP如何影响这种激活。研究人员将记录到的腿部肌肉的无线肌电图信号投射到产生这些信号的运动神经元的已知解剖位置，发现行走依赖于腰骶脊髓左右侧共六个明确定义的位点的序列激活。MPTP影响了这六个位点激活的时机、时长和幅度。因此，研究人员推断，投射到这六个位点的脊髓背根神经节入口区是EES需要作用的部位。
基于此，研究人员设计制作了精准靶向脊髓背根神经节入口区的一组八电极阵列来施加EES。在EES被施加时，腿部肌肉的肌电图记录表明，该组电极阵列能精准激活与下肢运动相关的六个位点。
图2、利用NHP设计作用于腰骶脊髓的神经假体
进一步，研究人员期望神经假体能够恢复自然运动，即神经假体需要在动物出现运动意图时施加EES，而问题在于NHP的运动意图如何被测定。研究人员通过微电极阵列记录NHP的下肢区域的初级运动皮层的活动，发现正则化线性判别分析算法能够准确地利用运动皮层的活动来预测与下肢运动相关的六个位点的活动。因此，运动皮层活动能够反映运动意图，从而用于决定EES施加的时机。
根据上述结果所设计的神经假体迅速缓解了MPTP给药后的NHP的步态障碍和平衡问题，也改善了姿态。
图3、神经假体能缓解MPTP给药后的NHP的步态障碍和平衡问题
由于DBS是目前用于缓解PD运动障碍的主要手段，研究人员进一步探究了EES是否能够协同DBS更高地改善运动功能。研究发现，DBS改善了一般运动和警觉性，但NHP在站立时腿部仍然过度弯曲。而EES协同DBS时，NHP表现出接近于给药前的行走速度，且更好地改善了步态。
图4、神经假体协同DBS能缓解MPTP给药后的NHP的运动障碍
因此，研究人员通过临床试验进一步探究上述神经假体是否能改善晚期PD患者的运动障碍。类似地，研究人员首先确定了脑皮层电图记录能够反映患者的运动意图，从而能够用于确定EES施加的时机。另一方面，利用与NHP类似的研究方法，研究人员得以确定EES需要刺激的与下肢运动相关的六个位点。在影像学引导下，用于施加EES的电极被精准放置于计划部位。
图5、设计用于PD患者的神经假体
该神经假体不仅可协同DBS和多巴胺替代疗法来改善PD患者的步态障碍、 平衡问题和步态不对称，而且在单用EES时也能显著改善运动障碍。此外，该神经假体也能改善步态冻结。在神经假体帮助下进行康复训练后，该患者表现出更好的运动持久性、稳定性，更少的步态冻结，以及更高的生活质量。
图6、神经假体能缓解PD患者的步态障碍、改善平衡、减轻步态冻结和提高PD患者的生活质量
综上，该研究设计了一种利用EES直接刺激腰骶脊髓运动神经元的神经假体，在临床前动物模型上及临床试验中，均显著改善了PD的运动障碍，为治疗PD患者的运动障碍提供了新思路和新策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02584-1
参考文献
Milekovic T, Moraud EM, Macellari N, et al. A spinal cord neuroprosthesis for locomotor deficits due to Parkinson's disease [published online ahead of print, 2023 Nov 6]. Nat Med. 2023;10.1038/s41591-023-02584-1. doi:10.1038/s41591-023-02584-1
编译作者：Hong Chaoli（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
