柳叶刀丨KN811中期分析全文发表，K药剑指Her2+胃癌
摘要
研究背景
PD-1联合Her2阻断剂加化疗的治疗方案对于Her2阳性胃食管肿瘤患者的PFS和OS的等疗效证据几乎没有。
KEYNOTE-811研究的首次中期分析显示，在曲妥珠单抗加氟尿嘧啶和铂类化疗方案中加入帕博利珠单抗时，与安慰剂组相比，有更好的客观缓解率。
在这里，我们报告了KEYNOTE-811研究协议中规定的后续中期分析结果。
研究方法
Figure 1: Study disposition at third interim analysis
Table 1: Demographics and patient characteristics at baseline
随机对照III期KEYNOTE-811（NCT03615326）研究纳入了全球20个国家168个研究中心。患者年龄≥18岁，局部晚期或转移性HER2阳性胃食管结合部腺癌，既往未接受过一线治疗，随机按照1:1比例分为两组。静脉注射200 mg 帕博利珠单抗或安慰剂，两种药物均联合标准化疗（氟嘧啶和铂类药物）加曲妥珠单抗，每3周进行一次治疗，至35个周期或直到疾病进展、不可接受的毒性作用或撤回知情同意。
采用PFS和OS双终点，
终点为无进展和总生存率，通过意向治疗进行分析。对于随机分配的接受至少一次研究治疗的患者进行安全性评估。
研究结果
2018年10月5日到2021年8月6日，共计招募了698例患者，帕博利珠单抗组（n=350），安慰剂组（n=348）。564（81%）为雄性，134（19%）为女性。在第三次中期分析，帕博利珠单抗组286（82%）例患者，安慰剂组304（88%）例患者停止治疗，大部分停止治疗的原因是疾病进展。
在
第二次中期分析
（帕博利珠单抗组中位随访28.3个月[IQR 19.4–34.3], 安慰剂组中位随访28.5个月[IQR 19.4–34.3]）。
帕博利珠单抗组的m PFS为10.0个月（95%CI 8.6–11.7），而安慰剂组为8.1个月（95%CI 7.0–8.5）（[HR]0.72，95%CI 0.60–0.87；p=0.0002）
。
mOS为20.0个月（17.8-23.2）vs. 16.9个月(15.0-19.8；HR 0.87[0.72-1.06]；p=0.084）。
图2. 第三次中期分析中意向治疗人群的无进展生存率
所有患者（A）和PD-L1组合阳性评分为1或更高的肿瘤患者（B）的Kaplan-Meier曲线。
图3：第三次中期分析中意向治疗人群中预先指定亚组的无进展生存率的森林图分析
图4：第三次中期分析意向治疗人群中患者的总体生存率
所有患者（A）和PD-L1组合阳性评分为1或以上患者（B）的Kaplan-Meier曲线。
在第三次中期分析中（帕博利珠单抗组的中位随访时间为38.4个月[IQR 29.5-44]，安慰剂组为38.6个月[30.2-44.4]），
mPFS为10.0个月（8.6-12.2）vs. 8.1个月（7.1-8.6）；HR 0.73[0.61–0.87]），mOS为20.0个月（17.8–22.1）vs. 16.8个月（15.0–18.7；HR 0.84[0.70-1.01]），但不符合预先指定的显著性标准，将继续进行最终分析。
帕博利珠单抗组350名患者中有204名（58%）发生3级或更严重的治疗相关不良事件，安慰剂组346名患者中有176名（51%）。帕博利珠单抗组有4（1%）名患者发生治疗相关死亡事件，安慰剂组有4（1%）名患者。最常见的治疗相关任何级别的不良事件为腹泻（帕博利珠单抗组165例【47%】，安慰剂组145例【42%】）、恶心（154[44%]vs 152[44%]）和贫血（109[31%]vs 113[33%]）。
说明
与安慰剂相比，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗一线治疗转移性HER2-阳性胃食管肿瘤患者，特别是在PD-L1联合阳性评分为1或更高的肿瘤患者中，PFS显著提高。总体生存率随访正在进行中，并将在最终分析时报告。
参考文献
Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, Xu J, Lonardi S, Metges JP, Yanez P, Wyrwicz LS, Shen L, Ostapenko Y, Bilici M, Chung HC, Shitara K, Qin SK, Van Cutsem E, Tabernero J, Li K, Shih CS, Bhagia P, Rha SY; KEYNOTE-811 Investigators. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Oct 19:S0140-6736(23)02033-0. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02033-0IF: 168.9 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 37871604.
晚期Her2+胃癌一线
帕博利珠单抗
KEYNOTE-811
研究，HER2阳性人群，胃癌一线，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗对比曲妥珠单抗加化疗，在早先公布的数据中表现出获益趋势，且较为惊艳。
2023年6月16日
，默沙东宣布Keytruda+曲妥珠单抗+化疗联合一线治疗HER2阳性胃癌的三期临床KEYNOTE-811在中期分析中达到PFS主要终点。不过，该三期临床在总生存期（OS）方面有改善趋势，但没有达到统计学显著差异，需要在后续分析中继续检验。
毫无疑问，晚期胃癌系统人群，尤其是Her2阳性人群的治疗格局将有所改变。免疫进入了Her2阳性胃癌人群。而在更为人群数量众多的Her2阴性胃癌人群，K药也早基于自己前期的惨痛教训，布局了日本人群的研究。
晚期Her2-胃癌一线
帕博利珠单抗
KEYNOTE-659研究（(NCT03382600）
是一项在日本人群中开展的
非随机
、多中心、开放性IIb期研究，评价了K药联合化疗作为HER2阴性、PD-L1阳性晚期GC/GEJC一线治疗的有效性和安全性。分两个队列，化疗方案有区别：
队列1：化疗方案为S-1和奥沙利铂（SOX）
帕博利珠单抗 200 mg Q3W on Day1 + 奥沙利铂 130 mg/m^2 Q3W IV on Day1 + TS-1 替吉奥胶囊 BID 持续口服 14 days, 7天的恢复期。
队列2：化疗方案为S-1和顺铂（SP）
帕博利珠单抗 200 mg Q3W on Day1 + 顺铂 60 mg/m^2 Q3W IV on Day1 + TS-1 替吉奥胶囊 BID 持续口服 14 days, 7天的恢复期。
晚期胃癌一线
帕博利珠单抗
KEYNOTE-062
研究，PD-L1阳性人群，胃癌一线线，帕博利珠单抗单药对比化疗，非劣效结果。帕博利珠单抗联合化疗，对比化疗，OS不获益，整体是失败的结果。
研究意义：
从我个人角度来说，这是K药在胃癌Her2阴性的翻身战，MSD的医学策略广而全，且队列设计很多时候都有些激进。这是K药在全球的市场竞争中超过O药的重要原因，但也造成了很多试验的失败的结局。在胃癌领域，下图很好的汇总了O药和K药的探索历程，O药有着胃免之王的美誉，而K药则在胃癌领域的探索失败众多。KN-059在胃癌三线成功，KN-061、KN-062都不尽如人意。此次选择日本人群，且又选用亚洲人群获益的以TS-1为基础的化疗方案，过往的分层分析也发现亚洲人群可能更能从免疫治疗中获益，足见
KEYNOTE-659研究
背负的责任之重。Her2阳性的KN-811研究令人振奋，如若KN-659也效果出众，则有可能视线胃癌全人群一线的胜利合围。
胃癌的免疫治疗试验
主要注释如下：
Greenboxes indicate trials that have received regulatory approval.
绿色框表示已获得监管部门批准的试验。
Blue boxes indicate trials withprovenoverallsurvival benefit, but have not been evalutated for regulatory approval.
蓝框表示试验证明总体生存率有益，但尚未被监管部门评估，尚未批准。
Yellow boxes indicate trials withsomeimproved outcomes or noninferiority, but no overall survival bebefit.
黄色方框表示试验结果有所改善或非劣效性，但无总生存率获益。
Red boxes indicate trials that failed to showoverall survival benefit.
红色框表示试验未能显示总体生存效益。
我们具体来看已经公布的
KEYNOTE-659研究
的结果，Cancer Sci.2022.6.14发表的文献，更新了队列1的结果，并描述了队列2的结果。这项开放标签IIb期研究纳入的是PD-L1阳性（CPS）≥ 1）、HER2阴性的晚期G/GEJ腺癌患者。主要研究终点是ORR；其他终点为反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。
有效性：
100名患者入选。在第1组和第2组中，中位随访时间分别为16.9个月和17.1个月；ORR ，72.2%和80.4%；DOR，10.6和9.5个月；DCR，96.3%和97.8%；中位PFS，9.4个月和8.3个月；中位OS分别为16.9个月和17.1个月。
安全性：
所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAE），包括周围感觉神经病变（94.4%，队列1），中性粒细胞计数下降（82.6%，队列2），恶心（队列1和队列2分别为59.3%和60.9%）和食欲下降（队列1和队列2分别为61.1%和60.9%）。
3级以上TRAE，分别为59.3%（队列1）和78.3%（队列2），包括血小板计数下降（14.8%，队列1）和中性粒细胞计数下降（52.2%，队列2）。
结论：
Pembrolizumab联合SOX或SP对PD-L1阳性、HER2阴性的G/GEJ腺癌患者显示出良好的疗效和安全性。
写到这里，我觉得医学真有自身可遵循的规律。之前在HER2阳性乳腺癌领域对于罗氏的布局和全程抗Her2管理概念的提出有过整理。而在胃癌领域，K药前期冲太猛，现在开始借鉴O药的稳扎稳打。我们回顾下O药的晚期Her2阴性人群的探索之路。
Her2阴性晚期胃癌一线
纳武利尤单抗
ATTRACTION-04研究
中，亚洲人群，纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗，PFS获益，而OS不获益，是个失利的试验。
CheckMate-649研究
中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性（PD-L1 CPS＞ 5人群为主要分析研究人群）患者的OS，并先后获得欧洲、美国的批准上市，也于 2021 年 8 月获得NMPA批准，联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表达。
对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同，整理如下：
图3. 试验异同
O药算是在ATTRACTION-04失利以后，又通过人群筛分和中心选择，使得入组患者的免疫获益人群比例增加，出组患者后续治疗，特别是后续治疗中采用免疫治疗的患者比例大大降低
。通过
CheckMate-649研究
，奠定了纳武利尤单抗胃免之王的美誉。而帕博利珠单抗的进展则要坎坷的多。此次，
KEYNOTE-659研究
披露的初步数据还是不错的，且看三期全球研究是否会开启，中心和地区选择又有怎样的考量，特别是在O药联合化疗已经成为一线标准治疗的当下，还是否敢开全球III期研究，着实也是一个值得MSD思考的问题所在。
综上，纳武利尤单抗在胃癌领域，试验的布局还是稳扎稳打的。帕博利珠单抗，则是延续了大开大合的试验布局风格。基于胃癌三线的
KEYNOTE-059
的另外两个布局一线的队列试验，前移到胃癌一线，却出现了失败的结果，还是比较尴尬的，单药非劣效于化疗，单药联合化疗，PFS和OS都未显示出优效性的结果。好在在HER2阳性人群中，
KEYNOTE-811
研究有获益。整体而言，胃癌免疫探索还是非常艰难的，去除化疗，目前看是不可能的。
而另辟蹊径的K药，在HER2阳性胃癌领域，会带来怎样的影响呢？
