Nature：蔡立慧团队揭示阿尔茨海默病基因APOE4是如何破坏大脑的

阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍、行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。随着人类平均寿命的增长，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升。

中国老龄协会发布的数据显示，我国60岁及以上老年人中阿尔兹海默病患者约有1507万，对家庭、社会造成巨大负担。遗憾的是，尽管科学界在老年痴呆症上投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默病。

2022年11月16日，美国麻省理工学院（MIT）蔡立慧团队在 Nature 上发表了题为：APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes 的研究论文。

该研究构建了阿尔茨海默病最强的遗传风险因子——APOE4 在衰老人类大脑中的转录作用的单细胞图谱，并建立了APOE4、胆固醇、髓鞘形成和记忆之间的功能联系，为阿尔茨海默病的治疗提供了机会。

论文通讯作者、MIT神经科学家蔡立慧教授表示，这篇论文通过对死后人类大脑的单细胞测序清晰地表明，APOE4以一种基因型特异性的方式对不同脑细胞类型产生非常明显的影响。令人鼓舞的是，这项研究已经在小鼠模型上观察到了挽救少突胶质细胞功能和髓鞘形成的方法。

遗传变异是阿尔茨海默病最主要的危险因素，全基因组关联分析研究表明，APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因子，40%-50%的阿尔茨海默病患者都存在APOE4。当有一个拷贝的APOE4时，阿尔茨海默病患病风险将增加3倍，当两个拷贝都是APOE4时，患病风险将提高8-12倍。

多项研究发现，APOE4与β-淀粉样蛋白沉积增加、tau蛋白过度磷酸化和聚集、认知能力下降加速相关。然而，APOE4介导这些效应的机制还不完全清楚。因此，阐明APOE4诱发阿尔兹海默病的分子机制和细胞途径，对预防和治愈阿尔兹海默病十分重要。

APOE是一种脂质和胆固醇转运蛋白，APOE4是其中一种等位基因形式，它改变了脂质结合区域的可及性，从而干扰了胆固醇和脂质的转运能力。为了更全面地了解APOE4对人脑的影响，研究团队首先对32名死者的前额叶皮层（大脑的认知中心）组织进行了单细胞核转录组测序（snRNA-seq）。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w