【普鲸甲基化小讲堂】第4讲 - DNMT: 我们不生产CH3，我们只是它的搬运工

前面我们曾经讲过，DNA甲基化只会发生5mC、6mA、7mG这三种情况，而在高等哺乳动物中只存在5mC。但是不论哪种核苷酸被甲基化，都是通过甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT家族来操作执行的，它把从S-腺苷甲硫氨酸（SAM）那里提供的甲基基团CH3“转移”到核苷酸上，就完成了甲基化这一过程。

DNMT家族成员上一讲我们也大致了解了，今天就来具体认识一下这个魔术师家族吧，看他们是怎么具体操弄甲基基团，把一个个可怜的核苷酸变得“面目全非”的。

DNMT家族成员

DNMT家族成员有三大类：DNMT1、DNMT2和DNMT3，而每类成员在不同的物种里的存在方式又有所不同，有的干脆消失不见，有的改头换面以不同的形式存在于生物体中，下图就展示了DNMT家族在不同物种中的存在情况。

从这张图中我们可以看到，在我们人体内只存在5种DNMT：DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b、DNMT3L。不过需要特别说明的是DNMT2主要为tRNA的甲基转移酶，也有报道声称DNMT2具有极其微弱的DNA甲基转移酶活性，所以现在大家都把DNMT2“开除族籍”了，不再承认它是DNA甲基转移酶。而DNMT3L则是一个调节蛋白，它没有转移酶活性，其结构上的转移酶活性区（下调图右侧红色部分）甚至不如DNMT2丰富。

所以，绝大多数情况下，DNMT1和DNMT3a才是我们关注的重点，它们和我们人体自身密切相关。

甲基化维持：DNMT1

DNMT1在体内的主要作用是维持生物体的甲基化水平。比如在不断的细胞增殖分裂的过程中甲基化水平的保持就是依靠的DNMT1，它负责DNA复制和修复中甲基化水平的维持。

生物个体终其一生，只要有DNA的复制及修复场景的存在，就会有DNMT1忙碌的身影。它总是在DNA复制生成新的核苷酸链以后，以模板链的CpG甲基化模式为基准，完整地在新生链上进行复制，以确保生物体的甲基化水平不会因此而发生改变。

DNMT1若是异常则会给我们带来很大的麻烦，比如我们都知道肿瘤中很多基因的启动子区呈现高甲基化的状态，这种状态的出现就被不少研究者认为是DNMT1的不正常作用的结果，但其具体机制还有待进一步明确。

从头甲基化：DNMT3a

“从头”意味着“de novo”，即从生物个体胚胎期开始发挥作用，可以在没有可供参考的模板的情况下给一个个核苷酸打上“甲基化”的标签，这个标签一旦打上去往往就很难被擦除。我们在动物胚胎组织和未分化的胚胎干细胞里才会找到这类酶的显著踪影，而在已经分化成熟的细胞中其表达量就会显著下调，呈现不活跃的状态。

总的来说，DNMT家族对于DNA甲基化调控的重要性已经毋庸置疑了，现在就有越来越多的人把目光放到了它们的身上，开发了很多DNMT抑制剂，意图来抑制异常甲基化状态的发生，进而治疗诸如肿瘤、衰老、自身免疫性疾病等。

今天这一讲就到这里啦，我们下一讲会把目光聚焦到DNA本身，来看一看甲基化发生的具体区域及其特点。

参考文献

1 Cheng X, Blumenthal RM. Mammalian DNA methyltransferases: a structural perspective. Structure, 2008, 16(3): 341–350

2 Hermann A, Gowher H, Jeltsch A. Biochemistry and biology of mammalian DNA methyltransferases. Cell Mol Life Sci, 2004, 61(19-20): 2571–2587.

3 Lyko F. The DNA methyltransferase family: a versatile toolkit for epigenetic regulation. Nat Rev Genet. 2018 Feb;19(2):81-92.