执业医师备考-内科-血液科-溶血性贫血
溶血的鉴别诊断
溶血指RBC提前遭到破坏，溶血未必导致贫血，与骨髓的代偿能力有关；溶血也未必黄疸，与肝细胞处理胆红素的能力有关；
溶血性贫血的发病原因：
红细胞内部异常：
细胞膜异常-遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症，阵发性睡眠性血红蛋白尿（后天获得的）
酶异常-G6PD缺乏、丙酮酸激酶PK缺乏；
血红蛋白异常-肽链量的异常（地中海贫血）、肽链质的异常（HbS）
红细胞外部因素：
机械物理因素-金属瓣膜、微血管病性溶血性贫血；
化学因素-蛇毒
感染因素-疟疾
自身免疫因素-新生儿溶贫、血型不符的输血、自身免疫性溶血性贫血（温抗体、冷抗体型）、药物性免疫性溶血性贫血；
溶血的临床表现：
急性溶血-主要见于异型输血；发热、寒战、黄疸、腰背痛、血红蛋白尿、急性肾衰、头痛、呕吐；
慢性溶血-贫血、黄疸、肝脾肿大；并发胆石症、肝功能损害；
辅助检查：核素检查红细胞寿命缩短是最可靠指标
提示红细胞破坏：
高胆红素血症-间胆为主(<5mg/dl)、尿胆原和粪胆原增加；
血清LDH升高；
血红蛋白血症-常见于急性血管内溶血>5mg/dl；
血清结合珠蛋白降低-<50mg/dl，溶血停止3-4天后才恢复
血红蛋白尿-尿潜血(+)；
含铁血黄素尿-ROUS试验阳性,溶血发生一定时间后肾小管上皮细胞把重吸收的HB转化为含铁血黄素并脱落到尿液内，提示慢性血管内溶血；
上述异常在血管内溶血都可以见到，血管外溶血只能见到第一条；
提示骨髓增生的证据：
网织红细胞增加-5-20%（正常<1.5%）
骨髓幼红细胞增生活跃，粒红比例倒置（正常1-5.2:1）
红细胞异常反应：提示病因
红细胞的形态改变-球形、椭圆形、靶形、破碎细胞；
红细胞吞噬现象及自身凝集反应
海因小体-不稳定血红蛋白病,G-6PD酶缺陷
红细胞渗透脆性增加(表面积减少)/减低
诊断思路：
是否发生了溶血：
红细胞破坏增加的证据+骨髓代偿增生的证据
确定溶血的原因：
是否有明确的物理、化学、感染因素；
如没有就考虑自身免疫因素+红细胞自身异常导致的溶血
Coombs试验阳性-自身免疫因素导致的溶血
Coombs试验阴性-红细胞自身原因
血涂片发现异常形态红细胞-遗传球、遗传椭圆
Ham(+)糖水试验(+) CD55，59阴性细胞计数>10%-PNH
G6PD活性测定-G6PD缺乏；
血红蛋白电泳、热变性试验、异丙醇沉淀试验-血红蛋白异常
南方G6PD、地中海贫血多见，北方PNH、AIHA多见（肿瘤、免疫病、感染、骨髓异常）；
遗传性球形红细胞增多症
遗传性红细胞膜异常，血中球形红细胞增多、渗透脆性提高是主要特征；有不同程度的黄疸和脾大；
发病机制：
红细胞膜支架蛋白异常，通透性增加，引起被动性钠盐进入红细胞；需要消耗更多的ATP才能泵出钠，ATP相对不足；Ca-Mg-ATP酶受到抑制；Ca沉积在红细胞膜上使红细胞变形性降低，容易在脾被破坏；
临床表现：
贫血、黄疸、脾大；
辅助检查：
血常规-正常细胞性贫血，DC见球形红细胞；
渗透脆性提高；
诊断：
贫血、黄疸、脾大；球形红细胞>10%；渗透脆性增加（温浴后提高敏感性）；
Coombs试验(-)除外继发性球形红细胞增多；
治疗：
切脾疗效显著；>6岁；
阵发性睡眠性血红蛋白尿
红细胞获得性缺陷导致的对激活补体异常敏感的慢性血管内溶血，表现为与睡眠有关的间歇性的血红蛋白尿、3系降低、反复血栓形成；paroxysmal noctural hemoglobinuria PNH；
发病机制：
造血干细胞获得性异常，导致红细胞、粒细胞、淋巴细胞、单核细胞膜上的 GPI（糖基磷脂酰肌醇）锚连膜蛋白缺乏，主要是CD55和CD59；导致细胞对激活的补体异常敏感；CD55和CD59有抑制补体的作用；
临床表现：
血红蛋白尿-酱油样或葡萄酒样尿，轻者只有尿隐血阳性；早晨重下午轻，与睡眠有关；补体作用最适合的pH<7；睡眠时呼吸中枢敏感性降低，血pH降低诱发溶血；
三系降低-贫血、出血、易感染；
血栓形成-补体作用于血小板导致血小板聚集，多见肝静脉血栓形成导致布加综合症（肝大、黄疸、腹水）
辅助检查：
血常规-可3系降低，尿中丢失铁过多可有小细胞低色素贫血；
尿隐血试验阳性、尿含铁血黄素试验阳性（血红蛋白从肾小球滤过被肾小管重吸收，在小管上皮细胞内变为含铁血黄素，肾小管上皮细胞脱落入尿，可以导致铁的丢失）提示红细胞破坏；
骨髓3系增生活跃；提示代偿造血；
蔗糖溶血试验-低离子强度溶液中补体活性增强，血和10%GLU溶液1:10混合，37℃温浴30min后发生溶血；初筛
酸溶血试验Ham-红细胞与HCl混合酸化到pH6.4，37℃温浴1-2h后发生溶血；诊断的重要依据；
蛇毒因子溶血试验-特异性敏感性优于Ham；
诊断：
糖水试验、Ham试验、蛇毒因子溶血试验、ROUS试验中2项阳性；
或溶血证据+1项阳性；
治疗：无特异治疗，主要是对症治疗
输血-洗涤红细胞，否则输入更多补体加重溶血；
右旋糖酐和5%NaHCO3可缓解溶血；
G6PD缺乏症
发病机制：
G6PD酶活性降低-还原型谷胱甘肽缺乏-过氧化氢氧化血红蛋白-形成海因小体-红细胞僵硬在脾被破坏；
红细胞不能形成足够的还原性物质，遇到氧化剂就会发生溶血；
凡是海因小体形成导致的溶贫，都有脾的破坏作用；
诊断：
高铁血红蛋白还原试验是G6PD的筛查试验，G6PD存在可形成还原性物质NADPH，可将高铁血红蛋白还原为血红蛋白，产生颜色的变化；
G6PD活性测定-主要诊断依据；
G6PD活性降低+溶贫证据就可诊断；根据临床表现分型诊断；
临床表现和分型：
无诱因的溶血性贫血：
G6PD严重缺乏，活性可为0；自幼就有贫血，感染、服药可加重；
温浴后渗透脆性正常（温浴时GLU大量消耗，不能通过GLU为Na泵供能，再测渗透脆性，遗传球和PK渗透脆性显著增加）；
自身溶血试验（红细胞于自身血浆温浴，消耗血浆内的Glu，由于Na泵没有能量，发生溶血；遗传球没有酶的缺陷加入Glu或ATP溶血都可纠正；G6PD缺乏加入Glu或ATP都可部分纠正；PK缺乏只能加入ATP纠正）；
无血红蛋白病、Coombs试验阴性；
反复输血、糖皮质激素、切脾效果不好；
蚕豆病：
多于食入蚕豆半月内发病，贫血、黄疸、血红蛋白尿；严重程度与食入蚕豆量无关；G6PD活性10%，可出现海因小体；溶血是自限性过程；
禁食蚕豆、反复输血、糖皮质激素
药物诱发的溶血性贫血：
G6PD活性10-60%，溶血程度与酶活性、药物剂量有关；
溶血有自限性过程；
停止用药，反复输血、糖皮质激素
感染诱发的溶血性贫血：
新生儿黄疸：
光照疗法、注射苯巴比妥、换血疗法
自身免疫性溶血性贫血（温抗体型）
免疫功能紊乱产生自身抗体，吸附于红细胞表面引起的一种贫血；抗人球蛋白试验多阳性；autoimmune hemolytic anemia AIHA
根据抗体作用于红细胞时所需要的温度分为温抗体和冷抗体型；
温抗体-37度时最活跃，主要是IgG，不完全抗体；55%是继发的；
冷抗体-20度时最活跃，主要是IgM，完全抗体，可直接在血循环中发生红细胞凝集反应；
发病机制：血管外溶血
红细胞起初是正常的，表面吸附有不完全抗体IgG和（或）C3，致敏红细胞不在血管内破坏，而在脾等单核吞噬系统内破坏；属于2型超敏反应；
溶血严重程度与RBC表面IgG多少和分型、补体多少和巨噬细胞活性有关；
临床表现：
起病缓慢，全身虚弱、头晕、皮肤粘膜苍白；贫血
可有黄疸；溶血
半数以上脾大，部分肝大、淋巴结肿大；单核巨噬系统破坏红细胞；
溶血危象可由于感染等诱发，大量溶血而超过骨髓的代偿能力，除了贫血严重外，肾功能常受到损害；
辅助检查：
血常规-正常细胞正常色素性贫血；DC可见球形细胞（IgG吸附在RBC表面导致的）、幼稚红细胞；若同时伴有血小板减少称为Evan综合征；
网织红细胞增加、骨髓呈增生反应（幼红细胞为主、粒红倒置）；
直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）-用人的IgG和C3分别免疫家兔，产生含有抗人IgG和抗人C3的完全抗体的抗血清，如果患者红细胞表面吸附有IgG或C3，加入抗血清后在体外可导致红细胞聚集；（提示病因）
间接Coombs试验-测定血清中游离的IgG和C3；
诊断：
Coombs试验阳性，4月内无输血、奎尼丁、青霉素、甲基多巴的使用（不是药物、输血导致的），除外CTD（SLE、RA、干燥、MCTD）、肿瘤（淋巴瘤、CLL）感染（EBV、CMV、肝炎）等继发因素；
如广谱Coombs试验阴性，但临床表现符合，肾上腺皮质激素或切脾治疗有效，又能除外其他溶血性贫血，可考虑为Coombs试验阴性的自身免疫性溶血性贫血；
治疗：和ITP的治疗类似
首选糖皮质激素；
切脾-切脾后红细胞仍然被致敏，但是脾的破坏作用减少；
免疫抑制剂-糖皮质激素无效或需要>10mg/d维持；切脾无效或不能切脾；
其他-输血要输入洗涤红细胞、丹那唑、环孢A、IVIG、血浆置换；
最后一招可用美罗华，375mg/m2，qw×4次，注意防止感染；
血红蛋白病
遗传病，珠蛋白结构异常的血红蛋白病，珠蛋白肽链量异常的海洋性贫血；
异常血红蛋白病
发病机制：
血红蛋白=4条珠蛋白肽链+4个血红素；α2β2；α2γ2；α2δ2
大多数异常是珠蛋白肽链中的一个氨基酸被取代；
临床表现：
镰状细胞贫血：
β珠蛋白的6位谷氨酸被缬氨酸替代，HbS对氧的亲和力降低，脱氧时成为溶解度很低的螺旋型多聚体，导致红细胞镰变，变形能力差在微循环淤滞而发生溶血；黄疸、贫血、肝脾大；亚硫酸钠镰变试验可见大量镰变红细胞助于确诊；无特效治疗，避免缺氧诱发红细胞镰变；
不稳定血红蛋白：
负责连接珠蛋白和血红素的氨基酸发生替换，容易受氧化作用丢失血红素，剩下的珠蛋白在红细胞内沉淀形成海因小体，附着于红细胞膜，僵硬的红细胞在脾被破坏；海因小体生成试验、异丙醇沉淀试验、热变性试验有助于诊断；防止磺胺等氧化药物的使用，切脾可减轻溶血；
海洋性贫血：
发病机制：
血红蛋白中的珠蛋白链一种或几种的合成受到抑制；
HbA-α2β2，占成人血红蛋白95%；
HbA2-α2δ2，占成人血红蛋白2-3%；
HbF-α2γ2，胎儿血红蛋白，占成人血红蛋白1%；
α珠蛋白链合成减少是α海洋性贫血；β珠蛋白链合成减少是β海洋性贫血
β链合成减少时α链相对过剩，自聚合为不稳定的包涵体，引起膜的损害而发生贫血；α链减少时γ链代偿增加，HbF比例增加导致对氧的亲和力提高，组织缺氧；
临床表现：
β海洋性贫血：
重型是Cooley贫血-贫血、黄疸、肝脾大、特殊面容；HbF>30%；
中间型-HbF10%
轻型- HbF<5%
α海洋性贫血：
标准型-几乎无症状，少数可见H包涵体（HbHβ4），电泳不见HbH；
血红蛋白H病-大量H包涵体可见，电泳可发现HbH；
HbBart胎儿水肿综合征-HbBartγ4>80%；胎死宫内或出生后死亡；
