第10项丨帕博利珠单抗治疗高危早期三阴性乳腺癌适应症在华获批

——快 讯——

2022年11月7日，中国国家药监局官网显示，默沙东重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，商品名：可瑞达）新适应症上市申请获得批准。这是帕博利珠单抗在中国获批的第10项适应症，推测适应症为用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1(综合阳性评分(CPS)≥20)的早期高危三阴性乳腺癌(TNBC)患者的治疗。这也成为帕博利珠单抗在中国获批的第10项适应症。 

此次新适应症的获批是基于III期临床试验KEYNOTE-522研究的积极数据。KEYNOTE-522研究是一项前瞻性、随机、双盲、多中心的III期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗用于高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的新辅助治疗和后续帕博利珠单抗单药用于辅助治疗。让我们再来简单回顾下K药在TNBC领域的进阶之路。

——ASCO指南快速建议更新——

2021年，ASCO发表了乳腺癌新辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗指南。免疫治疗方面，2022年04月13日，Journal of clinical oncology发表了“免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗在高危早期三阴性乳腺癌治疗中的应用：ASCO指南快速建议更新”。

来自文献1

2022 ASCO大会上也口头报告了KEYNOTE-522研究的探索性分析结果。

来自文献2

背景

2021年，ASCO发表了乳腺癌新辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗指南。免疫治疗，则是KEYNOTE-522研究结果公布，鉴于KEYNOTE-522试验无事件生存期(EFS)的显著统计学差异结果，构成了ASCO指南关于帕博利珠单抗在高危早期TNBC治疗中更新的强烈证据。

2022年ASCO指南更新建议：对于T1cN1-2或T2-4N0（II期或III期）TNBC患者，专家组建议新辅助治疗使用帕博利珠单抗（200 mg 每3周一次或400 mg 每6周一次）联合化疗，术后继续接受帕博利珠单抗辅助治疗。帕博利珠单抗辅助治疗可与放疗同时或在放疗完成后给药。鉴于与帕博利珠单抗治疗相关的irAE可能为重度和永久性，因此需要仔细筛选并管理常见毒性。

先前的研究表明，残余癌症负担（RCB）在量化新辅助化疗后残余疾病的程度方面具有预后价值。在这一探索性分析中，研究者在KEYNOTE-522中评估了RCB的EFS。我们再来回顾下2022 ASCO大会上公布的该研究数据。

研究设计

KEYNOTE-522随机(2:1)、双盲、安慰剂对照试验数据的第四次中期分析结果发表。1174例早期（Ⅱ期或Ⅲ期）三阴性乳腺癌患者以2:1随机分为两组，两组分别接受：4个周期的帕博利珠单抗（Q3W，200 mg）或安慰剂+紫杉醇和卡铂新辅助治疗，之后序贯接受4个周期的帕博利珠单抗或安慰剂+多柔比星-环磷酰胺或表柔比星-环磷酰胺治疗。确定手术后，患者接受最多9个周期、每3周一次的帕博利珠单抗（帕博利珠单抗-化疗组）或安慰剂（安慰剂-化疗组）辅助治疗；或直到复发或出现不可接受的毒性。

双主要终点是pCR和EFS。手术时由当地病理学家评估RCB。以治疗为协变量，基于Cox回归模型评估RCB类别（RCB-0、-1、-2、-3，对应于越来越大的残留癌）与EFS之间的相关性。

研究设计

基线数据，ITT人群

结果

数据截止时（2021年3月23日），中位随访时间为39.1个月。EFS分别为RCB-0的HR为0.70（0.38-1.31），RCB-1的HR为0.92（0.39-2.20），RCB-2的HR为0.52（0.32-0.82），RCB-3的HR为1.24（0.69-2.23）。

两组患者中最常见的EFS事件是远处复发，在所有RCB类别中，帕博利珠单抗组较少发生。

结论

RCB评分增加与EFS恶化相关。帕博利珠单抗组中残留疾病患者的RCB值较低，包括RCB-3患者较少。在RCB-0、-1和-2类中，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗+化疗延长了EFS；小样本量限制了RCB-3类别的进一步解释。双臂广泛残留疾病（RCB-3）的小部分患者预后不良，分别为5.1%和6.7%。这些结果强调了帕博利珠单抗新辅助治疗对提高早期TNBC患者生存率的重要性。

个人观点

无论是胰腺癌、胆管癌，还是本次介绍的TNBC，系统性治疗药物进展是非常艰难的。惯常采用的突破性疗法的选择必然是在较少治疗进展的后线，或顽疾。而后线治疗想要获得阳性结果，可谓是艰难的。

而鉴于免疫已经拓展到其他实体瘤围手术期的当下，联合标准化疗方案在新辅助和辅助阶段进行TNBC拓展，从现有理论来讲，能够发挥免疫长期获益的优势，也能保证成功的可能性，虽然一定会有些胜之不武的争议，但进步惯常都是从跬步积累开始的。像DS-8201的划时代产品，还是难。但DS-8201在药物进展迅速的Her2阳性乳腺癌领域的探索，也是从后线向一线进行的拓展，同时，也有值得借鉴之处：

• 乳腺癌，尤其是Her2阳性乳腺癌，在DS-8201的冲击下，已经在晚期系统治疗由二线到一线进行冲击。并重新定义了低Her2表达人群的治疗。与罗氏当年的全程抗Her2管理观念的提出，更近一步。重新定义新人群。足见医学设计及概念的提出，能够有效延长产品生命周期。

接下来，我们汇总下TNBC的市场规模。

——TNBC 中国市场规模——

三阴性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比为 15%，全球TNBC发病人数由 2015 年的29.4万人增加至2019年的32.0万人，年复合增长率为 2.1%。 

中国TNBC发病人数在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年复合增长率由 4.6 万人增加至 4.9 万人。预计到 2024 年新发人数将达到 5.3 万，其复合年增长率为1.5％。新发人数将以 1.0%的复合年增长率持续增长，并于 2030 年达到 5.6 万。 

整体而言，发病率并不高。以此小适应症为主要的临床试验选择，也是期望通过突破性研究获得快速审批。

中国三阴性乳腺癌新发病人数，2015-2030E

让我们接下来看下中国TNBC市场规模，在 2015 年的市场规模为 32 亿元人民币，并在 2019 年增长至 46 亿元人民币。目前中国有 PARP 抑制剂（在卵巢癌的治疗方面，PARP 抑制剂令人期待）、 PD-1/L1 等靶向治疗和免疫治疗产品正处于临床阶段，预计随着新型疗法的不断获批，未来三阴性乳腺癌药物市场在2024 年达 63 亿元人民币， 2030 年达 103 亿元人民币，期间年复合增长率为 8.7%。

目前，TNBC侵袭性强，易转移，预后极差，确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15%。TNBC对激素疗法和靶向治疗都不敏感，一般按照预后较差的乳腺癌进行常规治疗，标准疗法是术后使用含有蒽环类或紫杉醇类的新辅助化疗。由于TNBC患者的ER受体、PR受体或HER2受体存在多种亚型，即便是同一治疗方案，不同患者的应答水平也有很大差异大，而且多数患者很快会产生耐药性。

所以，针对于TNBC的治疗，仍然任重道远。

参考文献

1. Larissa A. Korde, Mark R. Somerfield, Dawn L. Hershman, et al. Use of Immune Checkpoint Inhibitor Pembrolizumab in the Treatment of High-Risk, Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. DOI: 10.1200/JCO.22.00503 Journal of Clinical Oncology

2. Lajos Pusztai, Carsten Denkert, Joyce O'Shaughnessy, et al. Event-free survival by residual cancer burden after neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for early TNBC: Exploratory analysis from KEYNOTE-522. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 503). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.503

3.N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567. doi: 10.1056/NEJMoa2112651.