压力下的“癌症-免疫”对话—神经系统、代谢和胃肠道微生物群
免疫和神经内分泌系统都无处不在，作为这些系统一部分的细胞类型广泛分布在全身。因此，两个系统产生的效应分子可以到达身体的任何区域。因此，人们很容易认为神经内分泌效应物和免疫因子可能参与了一种串扰，这种串扰已经进化为维持组织稳态，并最大限度地减少或避免疾病发生。事实上，大多数白细胞与淋巴组织中的交感神经和/或副交感神经末梢非常接近。脾脏和淋巴结中的神经纤维可以调节免疫反应，如抗体产生和炎症。相反，对免疫系统成分的操纵已被证明会干扰动物模型的神经生物学和行为特征。
近日，中国医学科学院苏州系统医学研究所和北京协和医学院马喻婷和Guido Kroemer在Nature Reviews Immunology发表重要综述。在这篇综述中，作者研究了压力如何影响抗癌免疫反应。表明压力诱发的神经内分泌因子（包括类固醇激素、神经递质和神经肽）如何通过与免疫细胞上的相应受体结合来重塑局部和全身免疫反应。作者将其称为应激相关免疫调节分子（SAIMs）。作者还描述了压力下神经系统、全身代谢和胃肠道微生物群之间的相互作用，以及它们对癌症-免疫串扰的影响。
1. 压力与癌症之间的联系
焦虑和抑郁在癌症患者中非常普遍。癌症的诊断和治疗可能导致高达约20%的病例出现符合创伤后应激障碍完全临床标准的症状，并可能导致神经内分泌回路的长期改变。尽管缺乏压力导致人类癌症的证据，但有令人信服的流行病学证据表明，客观压力源和自我评估的心理困扰与癌症的负面结果（进展、转移、复发、治疗失败和死亡率增加）相关[Fig.1]。
图1.Figure 1 压力对癌症的影响
压力对癌症结果的不利影响已在小鼠模型中复制。反复束缚或不可预测的慢性应激已被证明会导致行为、心理和生物变化，从而促进小鼠的肿瘤发展、转移扩散和治疗失败。在应激反应中，交感-肾上腺-髓质（SAM）和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴被迅速激活，产生儿茶酚胺和糖皮质激素。这些应激诱导的神经内分泌因子可以直接调节肿瘤细胞的生物学特征，如增殖、细胞死亡、转移、治疗耐药性、干性和代谢变化[Fig.2]。
Figure 2 应激对癌症细胞的直接影响
2. 对压力的神经内分泌反应
2.1 应激引起的神经内分泌因子
交感-肾上腺-髓质（SAM）和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴构成了响应应激的神经内分泌反应的两个主要分支。它们分别产生典型的“应激激素”，儿茶酚胺和糖皮质激素。对压力的近乎即时的反应激活SAM轴，刺激肾上腺髓质的嗜铬细胞和交感神经系统（SNS）的节后纤维产生儿茶酚胺（尤其是多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素）。
压力还可以刺激中枢神经系统中其他神经内分泌因子的产生。例如，中缝背核中的5-羟色胺能神经元可以将l-色氨酸转化为5-羟色胺。Meynert基底核中的胆碱能神经元可以合成乙酰胆碱（ACh）。杏仁核GABA能中间神经元产生抑制性神经递质GABA。下丘脑结节乳头核的组胺能神经元可以将l-组氨酸转化为组胺。大脑和脊髓边缘和边缘区的阿片类神经元合成内源性阿片类神经肽。上述受体不仅在神经元上被鉴定，而且在多种免疫细胞上也被鉴定。
2.2 肿瘤中神经内分泌的改变
来自癌症小鼠模型的新证据表明，交感神经系统和感觉神经系统主要促进肿瘤进展，而副交感神经系统（PNS）似乎抑制肿瘤生长。解释这些调节作用的神经递质包括儿茶酚胺、P物质和ACh。因此，前列腺交感神经切除术或AR的遗传或药理学阻断可以减少BDNF的分泌，抑制肿瘤神经支配，并延长荷瘤小鼠的生存期。副交感神经系统和迷走神经似乎具有抗肿瘤特性，因为低心率变异性（表明迷走神经活动减少）和迷走神经切断术与癌症风险增加或不利的临床结果相关，可能是由于ACh介导的癌症-免疫环境的调节。
3. SAIMs重塑肿瘤免疫环境
肿瘤微环境中各种白细胞亚群的存在可以反映正在进行的免疫监测，或者相反，反映肿瘤促进炎症和免疫抑制。白细胞浸润的密度、组成、组织和功能状态，即“免疫环境”，对癌症的演变和对癌症免疫治疗的反应具有决定性影响。新出现的证据表明，压力可以调节局部和全身肿瘤免疫监测。例如，据报道，反复束缚会增加小鼠对紫外线诱导的鳞状细胞癌的易感性，这与循环和肿瘤浸润调节性T细胞水平升高以及皮肤中T细胞产生IFNγ的缺陷有关。SAIMs及其通过免疫细胞的检测在癌症患者应激诱导的免疫变化中起着核心作用。
3.1 糖皮质激素
应激诱导的循环中糖皮质激素升高在很大程度上可归因于下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活，从而增加其从肾上腺的分泌。此外，糖皮质激素可以由肠道中的肠上皮细胞产生并扩散到循环中。在肿瘤恶性进展过程中，肿瘤细胞和肿瘤浸润的髓系细胞对通常会增强糖皮质激素的局部合成。循环和肿瘤微环境（TME）中升高的糖皮质激素可以与免疫细胞上的受体（糖皮质激素受体（GR））和膜受体（G蛋白偶联受体97（GPR97））结合。这导致转录重编程和信号转导的改变，从而影响不同免疫细胞群体的生存、分化、迁移、代谢模式和功能[Fig.3]。
Figure 3 糖皮质激素对免疫系统和抗癌免疫反应的影响
3.2 儿茶酚胺
应激诱导的交感-肾上腺-髓质（SAM）轴的过度激活可产生高水平的儿茶酚胺，如大脑中产生的多巴胺、肾上腺和交感神经纤维释放的肾上腺素和去甲肾上腺素[Fig.4]。此外，使用溶瘤细菌或CAR-T细胞的癌症免疫疗法可以在髓细胞中触发儿茶酚胺“自我放大回路（self-amplifying loop）”，即儿茶酚胺类可自作用于巨噬细胞，并促进更多儿茶酚胺类的分泌。这可以导致细胞因子释放综合征。
Figure 4 儿茶酚胺对免疫系统和抗癌免疫反应的影响
3.3 其他SAIMs
急性应激和慢性应激适应反应还会导致除糖皮质激素和儿茶酚胺外的应激相关免疫调节分子（SAIM）的释放。例如，从大脑、肠嗜铬细胞或肠道微生物产生的5-羟色胺（5-HT）可以阻断细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在肿瘤微环境（TME）中的积累，并减少效应蛋白IFNγ和颗粒酶B（GZMB）的产生。应激可增加肿瘤浸润性T细胞上血浆kisspeptin的水平及其受体G蛋白偶联受体54（GPR54）的表达等等[Fig.5]。
Figure 5 其他SAIM对免疫系统和抗癌免疫反应的影响
4.SAIMs影响肿瘤大环境
压力经常破坏脑肠轴，导致肠道通透性降低、微生物生态失调、明显炎症以及微生物成分和代谢产物的暴露。这些应激诱导的肿瘤大环境变化通常会导致抗肿瘤免疫反应中的免疫失调和系统性畸变。
4.1 SAIM诱导的代谢重编程
应激诱导的糖皮质激素和儿茶酚胺可以有效地将葡萄糖和脂质动员到循环中，从而支持身体对能量和生物材料需求的增加。越来越多的证据证实SAIMs与免疫细胞的代谢变化密切相关，从而进一步影响其对肿瘤的反应。在癌症小鼠模型中，发现β2-AR应激途径通过引起一系列代谢变化来决定MDSCs和TAM的免疫抑制功能。总体而言，SAIMs诱导的代谢变化，无论是在系统水平上还是在细胞水平上，都会对癌症的免疫反应产生负面影响。
4.2 应激诱导的蛋白质修饰
代谢重编程可以通过产生促进蛋白质PTMs的生物活性代谢产物来调节免疫反应。其他代谢产物依赖性PTMs的免疫调节潜力已被记录，但关于其与应激和SAIMs的相关性的发现才刚刚开始出现。应激诱导的代谢产物和PTMs的波动可能使针对癌症的免疫反应得以微调。
4.3 应激引起的微生物改变
肠道中的微生物群落已被公认为肠道和中枢神经系统之间双向相互作用的关键调节因子。通过产生各种代谢和神经化学因子并调节炎症细胞因子的产生，它们可以在肠道事件与大脑中的情绪和认知反应之间建立联系。值得注意的是，应激诱导的促炎细胞因子和神经内分泌因子（如儿茶酚胺、组胺、5-HT和CRH）会破坏肠-脑轴，导致肠道渗漏，并最终导致微生物失衡。
总结
在本文中，将关于生理和心理压力、神经元/内分泌回路和免疫生态学的有限知识浓缩成一个涉及SAIMs的连贯范式，这些SAIMs会影响癌症-免疫串扰。SAIMs有各种已知和迄今未知的受体或传感器，影响转录组学特征、代谢组学模式和PTMs的下游信号通路尚待阐明。
值得注意的是，癌症也直接影响神经内分泌和免疫系统。这是由于癌症诊断的创伤经历，通常是侵入性手术和治疗的主要副作用，但也涉及疾病本身的病理生理学。因此，晚期癌症及其后果（如疼痛、炎症和恶病质）通常与“疾病反应”有关，包括神经内分泌回路的彻底重组、从合成代谢到分解代谢的代谢转换、行为改变（失眠、社交孤立）和免疫异常。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41577-023-00949-8
参考文献
Ma, Yuting, and Guido Kroemer. “The cancer-immune dialogue in the context of stress.” Nature reviews. Immunology, 10.1038/s41577-023-00949-8. 13 Oct. 2023, doi:10.1038/s41577-023-00949-8
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
