Nat子刊: 一类特殊AD的珍贵神经影像资源（PET/MRI数据集）
显性遗传性阿尔茨海默氏症网络（DIAN）研究常染色体显性阿尔茨海默氏症（ADAD），涉及三个基因突变。近日，Tammie L. S. Benzinger等团队研究借助50%遗传机会招募非携带者兄弟姐妹对照，预测发病年龄，探测生物标志物。尽管ADAD罕见，但神经成像有助于了解早期"零星"AD，同时为健康衰老提供数据。本文作者介绍了收集的神经成像数据集，并描述了一系列研究人员如何使用该资源。
他们的成果发表在最新一期的Nature Neuroscience杂志上，名为 “Positron emission tomography and magnetic resonance imaging methods and datasets within the Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN)”
ADAD罕见，约占0.01%，由三基因突变引发，具100%遗传渗透性。DIAN-OBS纵向研究独特之处在于缺乏与年龄相关的合并症，使病理学与生物标志物及临床变化更直接相关。
DIAN-OBS数据整理了583位ADAD家族史个体数据，包含534名参与者（涵盖205家庭），其中23人携带突变（Glu693Gln和Ala692Gly）与脑淀粉样蛋白血管病（CAA）相关。研究分为突变非携带者（216人）、无症状突变携带者（214人）和有症状突变携带者（104人），以基线成像评估。
1. 基线的人口描述
DIAN-OBS队列主要由女性（n = 301，56%）、右撇子（n = 469，88%），以及APOE基因ε4非携带者（n = 378，71%）组成。这些特征在三组中比例相似，但平均年龄和受教育年限(存在显著差异。年龄和教育差异可能由队列效应和症状状态分裂造成，因此这两个变量将与家族一起用作协变量。详细信息见图1。
图1. 用成像数据（n = 534）对DIAN-OBS中参与者的基本参与者人口统计学进行示意图描述
2. 参与者的基线认知能力
虽然DIAN-OBS项目的参与者进行了广泛的认知和临床任务，但本文的焦点在于使用MMSE和其他任务的一般认知复合分数总结各组的基线特征。这些任务包括Wechsler成人智力量表、修订后的Wechsler记忆量表、动物命名测试和MMSE。所有任务分数针对未受损突变非携带者标准化，并求平均以获得认知复合值。两种分析显示三组参与者在基线时的认知能力存在显著差异。症状突变携带者在MMSE上表现最差。有症状的突变携带者的平均一般认知分数也较低。
3. AD中感兴趣的常见成像变量
通过基线成像分析，揭示了非携带者、无症状突变携带者和症状突变携带者之间的结构和功能差异。使用PET及示踪剂PiB和FDG来测量Aβ沉积和葡萄糖代谢。PiB-PET测量结果表明，症状突变携带者的Aβ沉积明显增加，与无症状突变携带者和非携带者相比。PiB吸收在非携带者和无症状突变携带者之间也有显著差异。
对FDG-PET衍生SUVR的分析显示，有症状的突变携带者的葡萄糖代谢水平较低，与无症状突变携带者和非携带者相比。然而，非携带者和无症状突变携带者之间没有葡萄糖代谢差异（图2和图3）。
对于海马体积和皮质厚度的分析表明，症状突变携带者的海马体积和总皮质厚度较小，而非携带者和无症状突变携带者之间没有明显差异 （图3）。
图2. 对PiB-PET（n = 484）、FDG-PET（n = 494）和T1w MRI（n = 534）图像的分析结果的简要描述
图3. 代表DIAN-OBS中每个PET和MRI模式的示例图像。
4. 使用DIAN-OBS数据的关键变量和建议
症状发作年份（EYO）在认知症研究中具有重要地位。研究人员使用EYO来估计携带基因突变个体认知症症状的发作时间。EYO估算依赖于个体的突变类型、相关基因的平均发病年龄和家族病史。合并这些估算值，创建了一个综合的EYO指标，以数字形式表示，其中零表示症状发作点，负数表示之前，正数表示之后。这个指标在突变携带者中随着时间更新，以保持准确性。DIAN-OBS横截面数据清楚地证明了EYO的价值，特别是在临床前期 （图4）。
在零星AD队列中，将个体与其EYO相匹配是至关重要的，因为它允许早期诊断。EYO可视化了ADAD的进展，包括Aβ沉积、脑萎缩、代谢降低和认知下降。与按年龄排列的数据相比，EYO呈现了更清晰的模式，强调了其重要性。
遗传信息也是DIAN-OBS的关键组成部分，可用于分类参与者并研究不同基因对ADAD病理学的影响。另外，研究人员也关注APOE和BDNF等基因的常见变异对疾病的影响。
图4.在DIAN-OBS分析中使用EYO变量的效用可视化
总结
DIAN-OBS通过全球研究罕见遗传病ADAD，促进了对已知病史的家庭成员的个体研究，深化了我们对该疾病的认识。由于症状发作年龄高度遗传，DIAN-OBS独特地利用EYO分期研究ADAD的临床前阶段。症状发作的相对年轻和已知致病机制是该队列的优势。DIAN-OBS还包括未继承突变的个体作为对照，可用于其他研究。多模态数据和200多项研究揭示了DIAN-OBS在ADAD研究中的重要作用。这些数据可免费获得，代表了规模庞大的ADAD生物标志物数据资源。此外，本文总结了大量神经成像数据，并阐述了其重要性。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41593-023-01359-8
参考文献
McKay NS, Gordon BA, Hornbeck RC, et al. Positron emission tomography and magnetic resonance imaging methods and datasets within the Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Nat Neurosci. 2023;26(8):1449-1460. doi:10.1038/s41593-023-01359-8
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
