小肠移植发展历史

早在20世纪初期，小肠移植的基础和动物试验就已经逐步开展。由于小肠是人体最大的免疫器官，富含人体60%的淋巴组织，移植后具有强大排异反应， 所以，小肠移植是所有大器官移植中，最具挑战性、难度最大的器官移植，一度被认为是器官移植的禁忌。加之，70年代，“人工胃肠”技术，即肠外营养技术的出现，为肠功能衰竭和短肠综合征患者提供了新的治疗选择，一定程度上缓解了临床对小肠移植技术的需求，这使小肠移植技术延迟发展了20年。所以，直到90年代，小肠移植技术，作为挽救肠功能衰竭的手段，才真正应用于临床。

由于小肠移植的主要难点在于移植后的排斥反应。所以，小肠移植技术的发展，极大程度取决于免疫抑制方案的进步。20世纪90年代，免疫抑制药物——他克莫司的问世，开启了小肠移植的新纪元。尤其是近30余年的发展，在各种新型免疫抑制药物的加持下，曾经被认为，仅限于试验阶段的小肠移植技术，逐步替代肠外营养支持技术，成为挽救肠功能衰竭患者的最后一个技术手段。

世界器官移植中心——匹兹堡大学在小肠移植发展历史进程中，发挥了至关重要的作用。其中的灵魂人物，即匹兹堡大学儿童医院移植团队的Dr.Thomas.E Starzl承担了小肠移植发展的历史使命，带领团队首创小肠移植术式，并探索了小肠移植术后抗排异、抗感染方案，完成了当时世界上45%的小肠移植手术，奠定了小肠移植技术最初的发展基础。当时团队的核心成员Dr.John Fung、 Dr.Kareem Abu Elmagd、Dr.Jorge Reyes通力合作，为小肠移植技术的诞生、发展做出了不可磨灭的贡献。

由于小肠移植患者术后生存率的明显改善，患者生存率逐步提高，Dr.Kareem Abu Elmagd向美国健康保健财政管理局（HCFA）提出正式申请，将小肠移植费用纳入美国医保范畴。该申请于2000年10月4日获得批准。

 

小肠移植发展时间线

 

1902年

血管外科学和器官移植外科的先驱、法国诺贝尔生理学或医学奖获得者Alexis Carrel首次尝试小肠移植动物试验——将一段小肠移植到犬的颈部。

1959年

R. E. Billingham定义了移植物抗宿主病（GVHD）发生的三个先决条件：

Ø  移植物中存在成熟的免疫活性的细胞；

Ø  移植物在受体存活足够长的时间；

Ø  受体的免疫系统不排斥移植物；

GVHD发生时，移植物剧烈排斥宿主，导致受体器官收到广泛的免疫损伤。由于移植小肠包含人体最大量的淋巴细胞，是人体最大的免疫器官，其造成的受体GVHD相关的损伤剧烈且严重，是当时小肠移植技术发展面临的最大障碍。

后来，研究者们发现，与动物小肠移植发生剧烈GVHD不同的是，人体小肠移植术后发生GVHD的事件非常罕见。加之免疫抑制药物的使用，进一步降低了人体小肠移植术后GVHD的发生率。

1959年-1960年

三篇文章的发表开启了现代小肠移植时代。前两篇由明尼苏达大学的Dr.Richard C.Lillehei撰写，详细的描述了世界首例犬的单独小肠移植。这三篇文章都得出了一个重要的结论——自体移植物，即器官或组织从实验动物身上的一个位置移植到另外一个位置，可获得良好的营养支持，长期存活。

 

1960年代

小肠移植技术被迫叫停，原因是术后移植小肠很快再次衰竭，移植患者很快死亡。据文献记载，这期间总共完成8例小肠移植患者，术后效果不好，全部因术后剧烈的排斥反应死亡。因为当时临床上并无有效的抗排异药物。

除排斥反应外，彼时的小肠移植和腹腔器官簇移植的临床应用与现在并无太多差异，但由于某些特殊原因，这个技术就被搁置了近30年。

 

1962年

研究发现，连同腹腔其他脏器一起移植的小肠，即腹腔器官簇移植中的移植小肠，比单独小肠移植手术中的小肠预后更好：排斥反应发生率更低、功能恢复更快。另外还发现，移植肝脏对同期移植的腹腔其他脏器具有强大的保护作用。

Dr.Richard C.Lillehei自体移植冷冻保存的小肠，并获得成功。

 

1964年

1964年，Ralph Deterling在波士顿完成了首例人体的小肠移植。

 

1967年

在普通外科实习的住院医师Stanley J. Dudrick 和他的同事 Drs. Rhoads 、Vars合力发明了静脉营养技术：在比格犬幼犬的静脉插入导管，向血管中直接输入营养液，维持机体营养供应。发现，试验犬可以正常维持正常的营养状态，并长大。

 

1968年

在动物试验的基础上，Drs. Dudrick and D. W. Wilmore发明了静脉营养支持技术，也就是后来被称为“人工胃肠”的肠外营养支持技术，即TPN。该技术最早应用于婴幼儿的营养支持，并获得成功。自此，TPN技术就成了肠功能衰竭，不能进食婴幼儿患者的主要营养支持方案。

令人意外的是，使用TPN支持的肠功能衰竭的婴幼儿营养状况出奇的好。所以，经过改进后，TPN的临床使用范围就从肠功能衰竭的婴幼儿迅速扩展到各种原因导致经口进食障碍的成人患者。在接下来的几十年中，临床医生对TPN的使用热情极其高涨，临床上大范围使用。当时临床医生认为，既然使用TPN就能获得良好的生存，就不再推荐肠功能衰竭患者进行风险系数极高的小肠移植手术。自此，小肠移植陷入停滞状态。

 

1970年代中期

    Jean Borel发现了环孢素，一种免疫抑制药物，可有效抑制移植患者术后的排斥反应。

 

1980年代中期

    环孢素在大器官移植患者术后有效的抗排异作用又重新燃起了人们对小肠移植技术研究的热情。然而，实践发现，环孢素在小肠移植术后抗排异中的表现并不好，难以控制小肠移植的剧烈排斥反应。

 

1987年11月

匹兹堡大学移植中心Starzl团队为一位名叫Tabatha Foster的儿童实施了腹腔器官簇移植手术。这名患者在围产期发生了中肠扭转，导致肠子全部坏死。术后使用环孢素进行免疫抑制。这名患者术后可以通过管饲和经口进食，营养状况良好，术后也没有发生移植物抗宿主病。但术后6个月左右感染了EB病毒死亡。

 

1988年

    第一届国际小肠移植研讨会在伦敦召开。因为当时术后剧烈的排斥反应和移植物抗宿主病仍是小肠移植的主要障碍，所以，会议的一个重要议题就是，为了降低小肠移植后的剧烈排斥反应和移植物抗宿主病，如何想办法解决导致排斥反应的罪魁祸首——剔除移植小肠的淋巴组织。

    会上，David Grant等人报道了一项具有里程碑意义的改善小肠移植动物预后的研究。在该研究中，通过给移植动物持续不断的输注环孢素，已期改善移植后动物的存活率。结果证明，大部分小肠移植动物存活超过100天。而在此之前，几乎没有任何一个小肠移植试验动物存活。

    这个研究随即掀起来小肠移植的又一波浪潮。这批小肠移植的患者中，2例存活超过5年。2例中，只有1例实现了长期存活。

    这一波小肠移植的患者中，临床医生再次观察到1962年动物试验的奇特现象：如果同期接受肝脏移植，那么移植肝对于移植小肠及其他移植脏器如心脏、肺脏、肾脏，具有强大的保护作用。

 

1989年

    划时代免疫抑制药——他克莫司，也叫FK506，问世并引入临床大器官移植后的抗排异反应中。临床研究发现，在预防、甚至逆转排斥反应方面，他克莫司效能明显优于环孢素。而且，在他克莫司的保护下，可实现激素的快速减停，而不引起排斥反应。N. Murase,R.Hoffman和R.Lee et al.在验证他克莫司的优效性方面，做了大量工作。在包含他克莫司抗排异方案的支撑下，他们报告了第一个大鼠腹腔多脏器同种异体移植后的永久存活率。

    在巴黎，Olivier Goulet等人完成的一例单独小肠移植患者，至今仍健康存活。同期移植的另外5名小肠移植患者也达到长期存活。这些成功的案例再次焕发了小肠移植的春天。

自此，小肠再也不会被认为是无法移植的器官。但是，为了获得整体更好的存活率，小肠移植术后的抗排异药物仍有待进一步提高。

 

1990年05月02日

    匹兹堡大学器官移植中心将他克莫司列入小肠移植及腹腔器官簇移植术后抗排异方案中。

    在加拿大安大略省，Dr. Grant实施首例肝-小肠移植手术，并获得成功。

 

1992年

    在长期存活的肾脏、肝脏和其他同种异体移植的患者中发现了微嵌合体，即供体细胞和受体细胞共存的现象。这提示，如果维护的好，受体和移植物器官能够达到共存的状态，即受体和移植物不会相互攻击，和平共处，达到永久存活的状态。

这种现象也在小肠移植患者发现。1990年以后，匹兹堡大学医学中心的Dr. Saturu Todo报道了5例长期存活的小肠移植患者。

 

1994年

    匹兹堡大学移植中心中断小肠移植手术将尽1年的时间。宣布暂停的原因是，那一年小肠移植术后死亡率很高，并发症发生率也很高。

 

2000年

    随着小肠移植术后，移植小肠及患者生存率的明显提升，2000年10月04日，小肠移植被纳入美国医保范畴。

 

最近20年

    为进一步提升小肠移植术后移植物及患者的生存质量，诱导移植后免疫耐受是当前的主要研究方向。一组统称为“移植术后免疫调节”的研究目前正在对包括移植小肠在内的所有大器官移植进行临床试验。

    小肠移植发展至今的30多年，移植后受体对于移植小肠的排斥反应仍是主要的话题，而GVHD已经不再像小肠移植发展之初那样令人恐惧了。这主要受益于抗排异药物的发展和抗排异方案的优化。目前，有经验的小肠移植中心，术后1年的患者及移植物生存率可达到90%以上。

    目前，小肠移植只适用于难以逆转的肠功能衰竭患者的临床治疗，主要有以下三种情况：

Ø  短肠综合征。该手术的主要适应症，由克罗恩病、纤维瘤、肠系膜血管血栓、中肠扭转、腹部创伤、加德纳综合征等引起；

Ø  肠道动力衰竭。是由中空内脏肌病、神经病变和/或全肠无神经节病引起的，如慢性假性肠梗阻；

Ø  肠细胞吸收能力受损。由放射性肠炎、广泛炎症性肠病、微绒毛包涵体病等疾病引起。

 

展望

    单独小肠移植或包含小肠的腹腔器官簇移植将逐步取代长期静脉营养，作为肠功能衰竭患者的最佳治疗方式。虽然TPN作为肠功能衰竭患者的暂时或永久性的营养支持方式已有40多年的历史，但从长期来看，TPN存在很多危及生命的并发症，比如肠外营养相关的肝功能损害、长期静脉置管导致的中心静脉导管感染、菌血症等。且长期使用静脉营养，沉重的经济负担使患者难以承受。

建议尽早进行小肠移植，主要基于以下考虑：1）早期进行移植手术，肝肾功能良好，身体机能好，小肠移植术后恢复好，手术效果好。2）不需要移植其他脏器。长期静脉营养的高脂容易出现肝功能衰竭，且这种肠外营养导致的肝功能衰竭较其他原因导致的肝功能损害更难恢复。这种情况下，患者需要进行肝-肠联合移植。

 

 

资料来源：匹兹堡大学附属儿童医院官方网站，https://www.chp.edu/our-services/transplant/intestine/advances/history。感兴趣的话，推荐去看原文。