【内分泌系统综合征】Cushing 综合征

Cushing 综合征又称皮质醇增多症

【病因和发病机制】

● 本征有下列各型：

1）ACTH 依赖型 Cushing 综合征

● 垂体ACTH细胞增生、腺瘤或癌，分泌过量的ACTH特别是直径<1.0cm 的微腺瘤，引起肾上腺皮质增生最为常见(约占80%)。以上3者均称为 Cushing病。

● 异位ACTH综合征，主要由支气管肺癌、甲状腺髓样癌、胸腺瘤及类癌等引起。

● 较长时间使用 ACTH。

● 极少数病例则是因下丘脑合成或异位分泌CRH过多使垂体分泌大量的ACTH所引起。

2）非ACTH倚赖型Cushing 综合征

● 肾上腺皮质癌和腺瘤，各占5%和 20%左右。

● 双侧肾上腺小结节性增生约占 1%，称Meador 综合征，偶尔还可伴 Carney 综合征(同时有心房黏液瘤、雀斑等)。，

● 长期使用药理剂量的皮质激素(即医源性 Cushing综合征)。

3)非ACTH受体介导性 Cushing 综合征

● 包括精氨股升压素（AVP）受体介导性、儿茶酚胺受体介导性、黄体生成素(luropin，LH)受体介导性、肾素/ATⅡ受体介导性、心钠素受体介导性和抑胃肽葡萄糖依赖的促胰岛素肽(GIP)受体介导性 Cushing 综合征等。

4）其他特殊类型 Cushing 综合征

● 包括应激性 Cushing 综合征、亚临床 Cushing 综合征、周期性Cushing综合征、糖皮质激素受体增多性 Cushing综合征等。

【临床表现】

● 本征儿童多于成人，女多于男，呈8~9：1的比例。

● 起病大多隐匿，最初只表现为生长发育较慢和青春期略有延迟。

● 四肢相对瘦小，肌肉乏力易倦。

● 之后逐渐出现向心性肥胖，表现为满月脸、水牛背、鱼样嘴；面色红润，腹壁肥厚。

● 皮肤变薄，可见对称性紫纹，偶见瘀斑。紫纹多见于臀部上外侧、股部及下腹，偶见于乳房、肩及腋等处。伤口不易愈合，女性尚可见多毛、座疮；ACTH依赖型，包括异位ACTH综合征者，可见色素沉着。

● 骨量减少、骨质疏松导致腰背酸痛、身材变矮，脊柱后突畸形，甚至病理性骨折和(或)无菌性骨坏死；尿钙增多,故常见尿路结石。

● 血压增高而有头痛、头昏，少数出现端坐呼吸、活动时气促等左心衰竭症状，也有发生脑血管意外者。

● 糖耐量降低,甚至发生糖尿病而出现多饥、多饮和多尿。

● 少数出现精神症状，如激动、欣快、抑郁及妄想。甚至出现幻觉和狂躁等。

● 容易并发各种感染，如甲癣、体癣、花斑癣、毛囊炎、丹毒、 牙周炎、肺结核、尿路感染和败血症等。

● 妇女常有月经失调，难以怀孕；男性睾丸萎缩，阳痿。

● 常见眼结膜水肿、白内障、青光眼和中心脉络膜视网膜病。

● 肾上腺癌引起者常有腹痛、女性男性化等。

● 异位ACTH引起者除有色素沉着外，低血钾性碱中毒和体重减轻等特别明显。

【实验室检查】

● 血常规可见血红蛋白、红细胞、白细胞和中性粒细胞增多，而嗜酸性粒细胞和淋巴细胞则减少。

● 血清钾降低<3.2mmol/L者，多数为异位ACTH引起。

● 下列各项提示皮质醇增多症存在：

（1）24h尿17-羟类固醇>69μmol。

（2）24h尿17-酮类固醇>87μmol。

（3）24h尿游离皮质醇>304 nmol。

（4）血浆皮质醇昼夜节律消失，午夜 24:00>138nmol/L：唾液皮质醇午夜24:00>7.5 nmol/L早晨6:00>27.6nmol/L。

（5）午夜24:00口服地塞米松1.0mg，次晨8:00血浆皮质醇>138nmol/L。

（6）口服地塞米松0.5mg，6h1次，共8次后，24h尿游离皮质醇不减少。

● 下列各项用来确定皮质醇增多症的原因：(1)口服地塞米松2.0mg，6h1次，共8次后，24h尿游离皮质静不减少，提示异位ACTH综合征。

(2)基础血清 ACTH：重体细胞增生和肿瘤以及异位ACTH 综合征与增高，特别是后者。其他原因引起者不增高。

(3)静脉注射CRH 100μg， 体细胞增生和肿瘤引起名ACTH和皮质醇均增高;异位 ACTH综合征则不增高。

(4)胰岛素低血糖试验：本征无皮质醇增高反应。

(5)米非司酮试验：ACTH依赖型 Cushing综合征无反应

(6)岩下窦和外周静脉于基础状态下同时采血，各测定ACTH，如前者与后者之比>2，高度提示垂体依赖性病变。如静脉注射CRH 100ug后，两者比值>3，则诊断可以完全肯定。

● 高皮质醇血症抑制促甲状腺激素(thyroid stimulatinghormone，TSH)、生长激素(growth hormone，GH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、LH，从而使其靶腺激素含量下降。

【影像学检查】

● B超检查可发现较大的肾上腺肿瘤。

● CT和MRI检查可发现垂体ACTH肿瘤和较小的肾上腺病变。

● 放射性核素I-胆固醇扫描可对肾上腺肿瘤作出精确的定位。

【诊断】

● 首先，根据向心性肥胖、满月脸、皮肤紫纹、高血压和糖尿病、血皮质醇增高并节律紊乱、尿游离皮质醇及其代谢产物增高和小剂量地塞米松抑制试验阴性，可以确定本征的存在。

● 其次，ACTH测定、大剂量地塞米松抑制试验和影像学检查可以确定本征的原因和病变的部位。

【治疗】

● 手术治疗。

(1)肾上腺腺瘤，手术可治愈.

(2)肾上腺癌，手术后尚需放疗和化疗。

(3)双侧肾上腺增生，双侧肾上腺切除，术后皮质激素替代治疗。

(4)垂体微腺瘤：经蝶窦切除。

(5)垂体大腺瘤：需开颅切除，如不能完全切除，术后应辅以放射治疗。

(6)异位ACTH综合征:切除原发肿瘤，必要时继以放化疗。

● 药物治疗

（1）酮康唑：抑制皮质醇的合成。起始剂量 1000~1200 mg/d，以后渐减至维持量 600~800 mg/d。

（2）美替拉酮（metyrapone）：抑制肾上腺皮质 11β-羟化酶，使皮质醇的合成减少。2000~6000mg/d，分3~4次口服。

（3）氨鲁米特：抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，使皮质醇合成受阻。750~1000mg/d，分次口服。

（4）米托坦（metotane）：对肾上腺皮质细胞有细胞毒作用，引起线粒体退变，干扰皮质醇生物合成。开始 2000 mg/d，分4次服用，可渐增至8000~12000mg/d。

（5）澳隐亭（bromocriptine)：用于催乳素升高者。开始1.25mg/d，渐增至5mg/d，分次口服。

（6）赛庚啶（cyproheptadine，血清素拮抗剂）：1500~3000mg/d，分3次口服。

（7）丙戊酸钠（Y-氨基丁酸促效剂）：600 mg/d，分3次口服。均用于垂体肿瘤。