人出生前就已衰老：专访氧化还原先驱、哈佛教授Vadim Gladyshev
编者按
本文译自Lifespan对哈佛大学医学院教授Vadim Gladyshev的采访。Gladyshev教授目前任哈佛大学布莱根妇女医院首席研究员。专攻氧化还原生物学，因对人类硒蛋白组与硫醇氧化还原酶相关的发现被称为“氧化还原领域的先驱”。
本文中，Gladyshev教授将与我们探讨以下几个话题：
● 生殖细胞如何通过自主“重置年龄”实现返老还童？
● “不老神兽”裸鼹鼠真的不会老吗？“负衰老动物”真的能实现逆龄生长吗？
● 为什么说生物的衰老从出生之前就开始了？
● 为什么我们体内有损伤修复机制，损伤却还是在不断累积？
Q
衰老目前有哪些流派?
A
大部分人，包括我，主张衰老就是损伤累积的过程：生物体新陈代谢会产生有害的副产物，长期累积就会导致功能障碍、疾病，最终走向死亡。
也有学派用进化论来解释衰老。例如，自然选择会倾向于保护发育期的生物，因为它们的繁殖潜力最强；繁殖完成后，“前浪”的地位便不断下降，“后浪”取而代之成了香饽饽。最后成了“弃子”的前浪，体内损伤更快累积并加速死亡。
还有一些人根据死亡率来计量衰老。比如，如果明天比今天更有可能死亡，就代表生物在衰老。
还有一种观点，认为衰老就是与年龄相关的变化。只要某个事物会随年龄而改变，不管这种改变是好是坏，它都在衰老。
Q
您认为对衰老定义的不同，是否影响了衰老干预的发展方向？
A
是的，衰老的定义决定了我们应该朝哪个方向进行干预。我们应着重从死亡率、功能丧失、基因表达变化、基因组传递的信息变化、损伤变化还是其他什么方面下手干预？这都取决于我们认为到底什么是衰老。
Q
生物体内多多少少都有修复损伤的机制，为什么损伤还是会不断累积？
A
首先，损伤的产生是内置在我们的基因中的。换句话说，一种基因的功能与损伤如同硬币的两面。例如，我们需要铁来维持血液功能，但铁的累积也会产生活性氧。这就是衰老的拮抗多效性。
尼采曾说“所有杀不死你的，都会让你更强大。”但对于一个基因的功能与损伤来说，可能是“所有让你强大的，最终也都会杀死你”。
此外，虽然生物体内有修护机制（如肾脏、肝脏等排毒系统），但它们无法完全消除损伤。因为损伤具有极强的多样性和异步性，比如生殖细胞才刚开始变老时，体细胞的老化已经很严重了。
Q
衰老，也就是损伤的累积，是从何时开始的？
A
根据我们表观遗传时钟的测量结果，损伤累积从出生之前（大约是原肠胚形成时）就开始了。
你想，父母的生殖细胞随时间推移也会累积损伤。为了让下一代的生命能从零岁开始，生殖细胞必须重返年轻，否则孩子出生时细胞的年龄就会承袭父母生殖细胞的年龄。
由此我们建立了表观遗传时钟，并观察到与早期胚胎发生有关的细胞，即ESC和iPSC，在成熟和传代时不会衰老。并且这些细胞的传代还会诱导端粒延伸。
也就是说母亲受孕后，端粒会延长，直到“完成繁殖任务”后，端粒又开始缩短。此外，在早期胚胎形成过程中，DNA甲基化出现剥离现象，此后DNA又会被重新甲基化。
Q
生殖细胞年龄重置是如何发生的？我们是否有希望利用这种重置机制来逆转衰老？
A
有可能激活了特定基因，也有可能是生殖细胞在生命孕育过程中大量分裂，稀释了损伤，又或者它们可以通过不对称分裂来将损伤的部分排出细胞外。
多种可能性都存在，如果它确实涉及某些基因的激活，或许我们可以尝试通过激活这些基因在体细胞中的表达来逆转衰老。
Q
裸鼹鼠的死亡率和衰老存在“脱钩”现象。裸鼹鼠被认为不会在人口统计学上衰老，但你的甲基化时钟证明它们仍然会在表观遗传上衰老，如何解释这一重要发现？
A
虽然死亡率是衰老的关键特征，但人口统计学上的衰老和表观遗传上的衰老完全不是一回事，裸鼹鼠只是成年后死亡率不会增加而已。开头也提到，有一种衰老学说认为，如果一个动物明天的死亡概率比今天更大，它就是在衰老。
但死亡率并不能百分之百解释衰老。例如，人口死亡率从大约40岁开始呈指数增长。但在20到25岁之间死亡率并没有增加。你能说从20到25岁人没有衰老吗？
为了解决这个问题，我们建立了一个表观遗传衰老时钟，结果证明，裸鼹鼠在表观遗传上仍然观察到衰老迹象，死亡率并不是衡量这个物种是否衰老的良好标准。
在某些鱼类、海胆和其他动物中，死亡率甚至还会随着年龄增长而降低，进化生物学家称之为“负衰老”，但我不懂什么叫负衰老。
我认为这些生物体在分子水平上仍会衰老。死亡率包括对被捕食、与环境相互作用以及承压能力等的综合考量。鱼类体型越大，被吃掉的可能性越小，你能说这是负衰老吗？
Q
您认为是否存在不会衰老的生物？
A
有，不会衰老的生物能通过细胞分裂、不对称分裂或细胞替换来将体内的损伤不断进行稀释和替换。但对哺乳动物来说，维持恒定的损伤水平是不可能的，因为哺乳动物具有不可再生的细胞和结构，比如神经元和心肌细胞。所以从损伤累积的角度上说，不会衰老的哺乳动物是不存在的。
Q
压力会增加表观遗传年龄吗？
A
会。严重压力下，我们确实观察到损伤更多、表观遗传年龄更高，死亡和疾病风险也有增加。当压力减轻时，所有这些特征都下降了。但也有人认为这些表现可能只是严重压力带来的炎症反应，和衰老无关。
Q
您认为老年科学的发展现状如何？
A
总地来说，老年科学正处于发展的黄金时期。虽然对衰老的本质、成因以及干预方法尚未达成共识，但这一领域得到了前所未有的重视，大量资源与人才涌入，未来或许会推翻现有的模型和范式，开拓新思路，塑造新前景。
这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！
