肝癌领域潜力靶点分析：CLDN18.2、FGFR、MET

今天正好在某会议上听到有肝癌临床专家提到Met靶点，并如数家珍，令人敬佩，曾经较少有靶点惠及的肝癌领域，随着近年来肿瘤免疫治疗及靶点的挖掘，焕发出新的生机。本文整理个人比较关心的Claudin18.2、FGFR、MET三个靶点研究进展，查漏补缺。

——“癌症登月”计划与“健康中国2030”——

对于肿瘤的治疗，虽说是科学的问题，有些时候也是哲学的问题。从不可共存的清除到带瘤生存的慢病管理，从单科室技艺的逐年打磨到多科室MDT，从终末期人文关怀到癌症早筛和转化治疗等由概念到实际应用，与肿瘤的斗争史，也显示着人类的思辨之光。

也正是基于手术、放疗、化疗、靶向药物治疗、免疫治疗等技术手段的提升和联用，肿瘤患者的5年生存率逐步提升。长生存的患者对于医保体系的压力也是各个国家比较急迫的问题，也是美国参选拉票的重要议题。无论是奥巴马时期的医改新政，还是川普时期的降低医疗成本的努力，再到拜登重提“癌症登月”计划，都将肿瘤的治疗放在头等重要位置。

我国也早在2016年颁布了《“健康中国2030”规划纲要》，在2019年颁布了《健康中国行动（2019-2030年）》，目标是到2030年，总体癌症5年生存率不低于46.6%，即在现有基础上提升15%，任务还是非常艰巨的。

从2003~2005年到2012~2015年的10年期间，所有实体瘤患者的5年生存率从30.9%提高到40.5%，而HCC（肝细胞癌）却从10.1%提升到12.1%，提升幅度十分有限。那为了完成指标，HCC自然是承压最大的癌种之一。

——肝癌为何难治——

肝癌之所以难以治疗，除了诊断时七成以上患者都是中晚期患者，失去了手术切除的机会以外。肝癌具有显著的分子异质性，同一肿瘤内部不同位点、等位基因的一致率仅为13%，且未发现任何一种蛋白激酶在肝癌中的突变率>5%

在肺癌、结直肠癌等治疗中展现出显著疗效的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在肝癌的治疗中作用有限。

这就使得HCC在靶向治疗时代。药物应用十分有限，只有索拉非尼、仑伐替尼等有限的药物，OS的提升效果也十分有限。直到T+A的免疫联合抗血管的Imbrave150研究，才首次头对头打败索拉非尼在HCC领域的垄断地位，开启了免疫联合的序幕。但离预设的5年生存率的目标还是很大。

除了通过靶免±局部治疗对于患者ORR的提升，将不可手术患者转变为可手术的患者，有效延长患者OS以外。另一个方向就是对于肝癌潜在获益的靶点，进行机制的深入研究。

——肝癌领域的潜在靶点——

个人比较关注的肝癌领域的潜在靶点主要包括Claudin18.2、FGFR、MET，Claudin18.2是因为其在胃癌的表达率非常高，进展也很快。FGFR是因为其在胆管癌领域的进展有突破，MET是源于强生I期结果获批上市的EGFR/c-Met的冲击。这三个靶点也是想再次温习整理的靶点。

Claudin18.2靶点CLDN18 是 Claudin（CLDN）蛋白家族的成员，其有 CLDN18.1 和 CLDN18.2 两种异构体。CLDN18.2 蛋白的表达具有组织特异性，在正常生理状态下，CLDN18.2 仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，在其他的健康组织中均无表达；但在胃癌、胰腺癌高表达，乳腺癌、结肠癌、肝癌等原发性恶性肿瘤中表达也较高。

以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。

 Claudin 蛋白结构

目前，针对Claudin 18.2靶点的在研药物研究类型是非常多的，单抗、双抗、ADC、CART都有布局。

下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息：

资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网

FGFR靶点肿瘤微环境重要的组成之一，即肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子（FGF）。FGF 作为 FGFR 的配体家族，由 22 个功能不同的配体组成，其中18 个配体通过 4 个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体 FGFR1-4 发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如 PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及 PLC-γ/PKC 等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。FGFR 在多种细胞类型上表达。当FGFR 发生突变或过表达时，会引起 FGFR 信号通路过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。研究发现，多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的 FGFR 过表达和激活，它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。FGFR 作为受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常，发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了 FGFR 的异常激活。因此，FGFR 已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一。

MET靶点间质上皮转化因子（MET）编码合成的蛋白 c-MET，是一种可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的受体酪氨酸激酶。C-MET 通路正常表达时可促进组织的分化与修复，当表达或调节异常时则可促进肿瘤细胞的增殖与转移。MET 通路异常激活存在于诸多实体瘤中，包括脑瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌及软组织肉瘤等。MET通路的异常激活可以通过非 HGF 依赖性机制发生，主要包括 MET 14 外显子跳跃突变、MET 扩增、重排和 MET 蛋白过表达等。目前认为，MET 高水平扩增和 14外显子跳跃突变是 2 种可治疗的变异，在非小细胞肺癌患者中发生率约 5%。临床上的 MET 抑制剂分为 2 大类：小分子激酶抑制剂和单克隆抗体。小分子酪氨酸激酶抑制剂包括卡博替尼、克唑替尼和赛沃替尼等，以及部分多靶点激酶抑制剂。高度选择性的 MET 激酶抑制剂已经上市的有美国 FDA 批准默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和诺华公司的卡马替尼（Capmatinib），用于治疗 MET 14 外显子跳跃突变的非小细胞肺癌。

另外，强生旗下杨森公司开发针对 c-MET/HGFR 和 EGFR的双特异性抗体 Amivantamab，被证实在 MET 扩增亚组患者中比 TKI 耐药 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中活性更强；除用于治疗 MET 扩增，Amivantamab 也用于治疗 EGFR 20 外显子插入突变的非小细胞肺癌。

期待这些靶点在肝癌领域能够迎来新的突破。