Meta分析可信度不高？27分+SCI告诉你：选对Meta分析类型很重要！

各位小伙伴们好呀！“尔云间Meta分析”持续给大家带来各种Meta分析干货分享，今天小麦仍然关注到了许多小伙伴们在进行Meta分析时遇到的“痛点”——可信度不高。“好马配好鞍”，对于不同研究类型和研究目的的Meta分析，选到合适的Meta分析的类型是很重要的，这对于增加Meta分析可信度可以起到事半功倍的效果。今天分享的文献，作者比较了Janus激酶抑制剂（JAKi）与其它药物引起恶性肿瘤的发生风险，在这篇文章中，作者根据不同的研究目的选择了多种不同的Meta分析类型进行适配，这大大提高了研究的可信度，下面小麦就给大家细细说来~（ps：现在大家也可以直接找小麦定制更适合你研究的Meta分析方案啦！）

• 题目：JAK inhibitors and the risk of malignancy: a meta-analysis across disease indications

• JAK抑制剂与恶性肿瘤风险：跨疾病适应症的Meta分析

• 杂志：Annals of the Rheumatic Diseases

• 影响因子：IF=27.4

• 发表时间：2023年08月

研究背景

在类风湿性关节炎（RA）患者中，Janus激酶抑制剂（JAKi）的疗效显著优于肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNFi），但有研究发现，相较于TNFi，托法替尼（一种JAKi）治疗的RA患者恶性肿瘤的发病率显著高于TNFi治疗的RA患者，然而，目前尚不清楚这一发现在其它种类JAKi如巴利替尼、乌帕替尼、菲戈替尼、培菲替尼中的适用性，以及是否适用于RA以外的其它疾病和人群。这项Meta分析便检验了JAKi与TNFi、安慰剂或甲氨蝶呤相比是否会增加恶性肿瘤发生的风险。

文献检索

数据库：MEDLINE, Embase and Cochrane databases

检索时间：数据库建立至2022年12月9日

检索关键词：(“tofacitinib” OR “baricitinib” OR “upadacitinib” OR “filgotinib” OR “peficitinib” OR “xeljanz” OR “jakvinus” OR “tasocitinib” OR “olumiant” OR “smyraf” OR “rinvoq” OR “jyseleca” OR “CP-690” OR “CP-690550” OR “ABT-494” OR “ABT494” OR “G-146034” OR “G146034” OR “GLPG-0634” OR “GLPG0634” OR “ASP015K” OR “JNJ-54781532”) AND (“rheumatoid” OR “psoriatic arthritis” OR “psoriasis” OR “ankylosing spondylitis” OR “axial spondyloarthritis” OR “ulcerative colitis” OR “crohn” OR “crohn's” OR “crohns” OR “atopic dermatitis” OR “eczema”)

筛选文献

纳入标准：

（1）使用JAKi（托法替尼、巴利替尼、乌帕替尼、菲戈替尼、培菲替尼），与安慰剂、TNFi或甲氨蝶呤进行比较的RCT研究或长期扩展研究（LTE）；

（2）研究对象包括患有RA、银屑病关节炎（PsA）、牛皮癣PsO）、脊柱关节炎（axSpA）、炎症性肠病（IBD）或湿疹（AD）的成人患者；

（3）英文文章；

（4）只公布中期数据的LTE研究、报告多次的研究选择纳入最新公布的研究数据。

排除标准：

（1）病例对照研究、观察性队列研究和登记研究；

（2）未报告恶性肿瘤结果的研究；

（3）具有重叠数据的文章；

（4）未报告安全性数据的研究。

统计分析

该Meta分析分别比较了汇总RCT数据（不包括LTE数据）和汇总的RCT和LTE数据，通过报告恶性肿瘤发病率比（IRR）评估JAKi与其它比较药的恶性肿瘤风险。使用限制性最大似然模型进行网状Meta分析，对一组或多组出现零事件的研究，对每个研究组采用0.1的连续性校正，通过计算优选概率排名曲线（SUCRA）对每种药物进行排序。通过配对Meta分析比较直接治疗的IRRs，利用随机效应DerSimonian和Laird模型计算汇总效应估计值。I统计法评估异质性，通过漏斗图和Egger不对称性检验评估发表偏倚。此外还进行了敏感性分析探讨比较结果的稳健性，随机效应Meta分析评估每项研究中干预组和比较组之间的年龄和性别差异对恶性肿瘤相对发生率的影响。

主要结果

共计纳入62项RCT研究和16项LTE研究。62项RCT研究中，56项为安慰剂组，10项为TNFi组，5项为甲氨蝶呤单药组。所有RCT研究中，39项被认为低偏倚，16项被认为存在一些偏倚，7项存在高偏倚风险。所有RCT研究中，共有497例恶性肿瘤事件，相当于每100人年1.15例癌症发病率，综合RCT和LTE共有1189例恶性肿瘤事件，每100人年1.26例癌症。

1.网状Meta分析

图1显示了网状Meta分析中恶性肿瘤风险的估计值，用SUCRA法对不同疗法的恶性肿瘤风险排序发现，所有RCT研究中，TNFi的恶性肿瘤风险最低，其次是JAKi、甲氨蝶呤、安慰剂，RCT和LTE研究合并数据中，TNFi的恶性肿瘤风险最低，其次是安慰剂、甲氨蝶呤、JAKi。图2为进行治疗比较的网状图。

今日互动：网状Meta分析更适合什么类型的研究呢？

图1.不同治疗之间所有恶性肿瘤风险的网状Meta分析

图2. Meta分析网状图

2. JAKi与安慰剂的恶性肿瘤风险比较

对符合条件的RCT进行的网状Meta分析中，JAKi与安慰剂在所有恶性肿瘤（包括非黑色素瘤皮肤癌NSMC） 的风险无显著差异（IRR=0.71, 95%CI=0.44-1.15），异质性较低（I=0%），对JAKi-安慰剂直接比较的配对Meta分析也得到了类似的结果，此外在不包括NSMC的恶性肿瘤、只包含NSMC的网状Meta分析中得到的结果类似（图3）。

在对RCT和LTE合并的研究数据的网状Meta分析中，恶性肿瘤的风险无论是否包含NSMC或者仅有NSMC，两组均无显著差异。对单个JAKi药物的配对Meta分析也显示了类似的结果（图4）。敏感性分析验证了上述结果。漏斗图和Egger不对称性检验并未显示出明显的发表偏倚或较小的研究效应。

图3. JAKi组和安慰剂组之间的所有恶性肿瘤风险的配对Meta分析

图4.单独JAKi组和安慰剂组之间的所有恶性肿瘤风险的配对Meta分析

3. JAKi与TNFi的恶性肿瘤风险比较

对符合条件的RCT进行的网状Meta分析中，与TNFi相比，JAKi组所有恶性肿瘤（包括NSMC）发病率显著升高（IRR=1.50, 95%CI=1.16-1.94），配对Meta分析得到了类似的结果（图5）。不包括NSMC的恶性肿瘤发病率在JAKi组中更高，但CI值包含1（IRR=1.34，95%CI=0.99-1.82），JAKi的NMSC发病率显著高于TNFi（IRR=1.93，95%CI=1.19-3.12）。在对RCT和LTE合并的研究数据的网状Meta分析中，恶性肿瘤的风险无论是否包含NSMC或者仅有NSMC，JAKi组恶性肿瘤发病率显著更高。排除单项研究的敏感性分析显示，一项研究影响很大，排除该研究后，估计值仍保持相同法人效应方向，但统计学意义不在显著。

图5. JAKi组和TNFi组之间的所有恶性肿瘤风险的配对Meta分析

4. JAKi与甲氨蝶呤的恶性肿瘤风险比较

在RCT数据的网状Meta分析中比较JAKi与甲氨蝶呤时，包括NMSC在内的所有恶性肿瘤风险均无显著差异，同样，结合 RCT/LTE数据，JAKi和甲氨蝶呤的恶性肿瘤风险也没有差异（图6）。

图6. JAKi组和甲氨蝶呤组之间的所有恶性肿瘤风险的配对Meta分析

5.其他比较

在RCT数据的网络Meta分析中，与安慰剂相比，TNFi可降低所有恶性肿瘤的发病率。在对RCT/LTE数据的分析中，TNFi的恶性肿瘤发病率在数量上低于安慰剂，但并不显著。随机效应Meta分析评估JAKi和其它组之间的年龄和性别差异对恶性肿瘤IRR的影响不显著。

局限性：

（1）大多数RCT研究中安慰剂暴露时间较短，恶性肿瘤的发病率可能随着时间推移而增加，因此随访时间较短时（安慰剂组），恶性肿瘤发病率也较低，从而影响评估结果；

（2）在几项分析中，CI值较宽，涵盖了保护效应和有害效应；

（3）对于未报告暴露年数的研究选择根据分配的治疗方案估算暴露年数，可能存在选择偏倚；

（4）按癌症类型划分的事件数量相对较少，因此没有对癌症亚型的风险进行更详细的分析。

优点和创新性

（1）该研究合并了多种获得许可的JAKi药物数据，且没有按疾病适应症限制；

（2）纳入了不同作用机制的药物如TNFi和甲氨蝶呤组数据进行比较；

（3）纳入了RCT和LTE数据，最大限度的增加患者暴露年数，提高检测罕见事件差异的能力；

（4）对JAKi组和TNFi组比较产生较大影响的口服监测试验研究，只占总暴露年的13%，占合并JAKi组癌症事件的17%；

（5）对于年龄或性别对JAKi癌症风险的潜在不同影响，进行了Meta分析探索。

文章小结

在这篇包含RCT研究和LTE研究的Meta分析中，作者通过网状Meta分析和配对Meta分析结合的分析思路，发现与TNFi治疗相比，JAKi与更高的恶性肿瘤发生率相关，而与安慰剂或甲氨蝶呤相比则无显著差别。网状Meta分析适用于比较同一条件下多种干预措施效果的优劣，并可以对多种干预措施进行排序，而配对Meta分析则在比较两种干预措施的优劣方面，具有“得天独厚”的优势，作者对这两种方法的结合运用，使得Meta分析的可信度大大增加。没有Meta分析思路的小伙伴们，可以随时找小麦定制超个性化的Meta分析方案哦~

小麦有话说

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