延寿30%，成为“光合植物人”，照照太阳不吃饭，抗衰延寿不是梦
有一天派派的手机突然提醒：“您手机的电池储量已降低至80%以下，请您前往xx专修店更换电池”。在这条信息的指引下，派派获得了一块新电池，以及附带的全新手机使用体验。
手机电池常常被关注，但身体“电池”无人知晓！在你没有察觉的地方，你的身体“电池储量”正在下降，以衰老的方式摧毁你的正常生活与行动力。
身体电量告急怎么办？近日，来自德国的研究者在Cell子刊上发表相关研究表示，想在衰老的来势汹汹中保持“超长续航”？给自己的身体“换个太阳能电池”或许是个不错的选择[1]！
如果要说人体就像一座精密、难以复制的大型机械，那么，运行这座大型机械也就需要精密的能量供应。每个人都坐拥几十万亿动力源——存在于几乎每一个细胞里的小小线粒体，是支持生物活动的根本动力。
但是！年龄渐长之后，腰酸腿痛，精神不振，好像身体被掏空……住脑！这其实是衰老通过线粒体对人类造成的打击。作为十二大衰老标识之一，线粒体功能障碍就是因为动力供应出现问题而造成或加速衰老的现象。
图注：细胞里的线粒体模式图及其显微成像
那么，线粒体里究竟发生了什么，能影响到衰老的一举一动？
通过之前研究的积累，人们知道在线粒体里，有重要的能量代谢相关途径，如TCA循环等，主要负责将吃进去的养分的能量转换为细胞能直接应用的“能量通货”——ATP。而在这个过程中，离不开一种名为质子动力（PMF）的势能的大力支持。
图注：PMF参与线粒体里的每一项重要工作
就像斜坡上的物品会自动滚落坡底，PMF所代表的，也像是这种“高度差”：线粒体内膜内外的电位（Δψm）和酸碱度（pH值）存在差值，而“阻挡落下”的这股能量，就能被用于生产ATP或完成线粒体的其他功能[2]。
在生物学界中，这种PMF被形象地形容为“电压”，和我们所认知的普通电池一样，线粒体这块“电池”，也必须要有“PMF电压”才能持续正常工作。
但是，就像便携式电池在重复充电、放电循环后就会损耗、必须更换一样，线粒体的功能随着年龄的增长而下降，也和PMF的损伤有脱不开的关系。
图注：衰老与PMF的电池电压关系
随着衰老的进展，人体细胞里的PMF越来越少，并因此难以维持包括但不限于呼吸作用的线粒体功能。比如，在低PMF的作用下，抗衰利器自噬的功效会打折扣、细胞内的蛋白质稳态会有所下降，甚至抗衰明星物质二甲双胍都会因此表现出D性[3]。
如果PMF全面消失就更不用说了，细胞里的线粒体会全线停摆，留给细胞的命运只剩S亡。
基于PMF在衰老过程中的逐渐摆烂行为，研究者们一直在想，既然PMF如此重要，能不能通过控制PMF来实现线粒体“永动机”呢？或者，能间接抗衰延寿也好呀。
于是，研究者们决定舍弃PMF上游需要氧化养分释放能量等其他线粒体代谢环节，直接动手人工将PMF拉高。
No.1
细菌视网膜？“看”到一段更长的生命
因为深处细胞内的微观分子世界，这个目标看上去困难，但想做到“势如破竹”可能也只需要一个正确的方向。
几年前，研究者们在研究人工细胞的过程中想到了一种物质——bacteriorhodopsin，中文名叫细菌视紫红质，更通俗的说法叫细菌视网膜紫质。
图注：细菌视紫红质
这种物质来自嗜盐菌。虽然被冠上了“视网膜”之名，但作为单细胞生物的细菌当然没有人类一样的视觉，这其实就是一种能感光的色素蛋白。但这种蛋白质能发挥转运站的能力，只需要光照作为条件，就能源源不断地将质子转运到生物膜的另一端[4]。
这不就是为PMF量身打造的嘛！之前，细菌视紫红质一直被用作生物材料，应用于各式各样的生物传感器，将它用于抗衰还是头一次。
表：近几年，火起来的细菌视紫红质的主要应用小结[5]
当把细菌视紫红质人工安装到细胞里，研究者们发现，细胞似乎不再需要养分代谢，只要照照光就能合成ATP[6]。当通过基因编辑在线虫的每个细胞里表达这种“视网膜”，然后给予它们足够的光照，线虫就能摆脱线粒体衰老的燃眉之急。
对照组线虫按照命运写好的“虫生”一边失去PMF，一边衰老走向S亡的时候，表达“视网膜”的线虫却能轻轻松松维持正常的PMF水平，活出高达130%的寿命，其运动能力也略高于对照组线虫[7]。
图注：“细菌视网膜”的正常运行需要3个条件：“视网膜”（mtON）、“视网膜辅助因子”（ATR）和光（light），缺一不可
No.2
光合“植物”人？用光生产能量，还得是植物最拿手
“细菌视网膜”的实验成果相当喜人，而既然打开了“相信光”的思路，能人工改善PMF水平的方法也多了起来，既然细菌可以，那光合作用的正统——植物为什么不行？
在让动物通过植物获得“光合能力”的研究中，研究者们发现，自然界居然早有先例！一种名为叶羊的海底小动物就靠着漫长的进化，获得了通过摄取海藻叶绿体点亮光合作用的神奇能力！
图注：只有半厘米的海底生物叶羊，是不是很形象？
人类研究也绝不认输！2022年，研究者们从植物赖以光合作用的叶绿体中收集到关键功能单位——类囊体，然后将它们打包好、移植到小鼠的细胞里。
神奇的事情发生了！
当给予合适波长的光照，这种来源于菠菜的类囊体在小鼠细胞成功发挥了促进ATP合成的功能，衰老小鼠细胞的代谢能力都得到了极大的改善；而且，因为植物类囊体被移植进的是活体小鼠的软骨细胞，衰老小鼠也获得了机体层面的好处：骨关节Yan改善[8]。
图注：植物类囊体移植能辅助ATP、NADPH合成，并改善骨关节炎
No.3
线粒体难以为继，光质子泵生生不息
在接下去的研究中，既然细菌和植物都可以，那真菌表示也可以。
2023年，研究者们又从一种名为斑球菌的真菌里找到了一种新的光驱动质子泵“Mac”，这种质子泵和“细菌视网膜”或叶绿素类囊体一样，可以利用光能直接生产ATP。
图注：Mac光驱动质子泵的作用原理
在Mac光合质子泵的作用下，免疫细胞与其衰老相关的功能下降情况得到改善，其抗肿瘤能力也得到提升[9]。
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至此，从细菌到植物再到真菌，人们成功通过创造“细菌人”、“植物人”、“真菌人”等方法（不是），实现了无数人小时候的梦想：不吃饭，晒晒太阳就能活！四舍五入还能延寿二十多岁！
在之前的研究中，针对线粒体的抗衰方法数不胜数，但如果用PMF思维来看待这些干预方法，其实新旧干预方法之间也存在共通之处。
比如，辅酶Q早早就凭借着其改善线粒体功能的强大能力闻名于抗衰圈子，后来研究证明，它就是通过增加PMF来逆转衰老；雷帕霉素是抗衰物质中的综合型选手，而它也被证明，因为能改善PMF，在与二甲双胍联用时缓解二甲双胍的毒性；热量限制是研究逾百年的抗衰干预手段，它也需要通过调节PMF来改善老年动物代谢，才能维持延寿功效[2]……
如此看来，PMF不仅是线粒体功能障碍领域的关键，未来也必将在抗衰研究的领域大放光彩，说不定在PMF的热潮下，未来的你我，都能、并乐意成为“植物人”呢？
—— TIMEPIE ——
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