拜登为啥老摔倒？川大华西：它能提升老年运动功能25%！全网首发

在刚刚过去不久的疫情中，钟南山院士数次力挽狂澜，为人称道。除了专业能力之外，八旬高龄的他更是因为一身“腱子肉”频频登上热搜，健壮的体格与经常摔倒的拜登形成鲜明对比。

据世卫组织统计，全球每年约有68.4万人因摔倒而死亡[1]。对拜登来说，跌倒不止引人嘲讽，更是危及性命的大事。想扔掉拐杖、“老当益壮”？他可能需要看看今日由华人学者发表的这篇文章。

四川大学华西医院博士生导师张燕团队发表于权威医学期刊PLOS biology的研究，通过对经典实验动物“秀丽隐杆线虫”的全基因组筛选，发现了提升老年人肌肉功能的重要干预方法[2]。

本实验的关键在于细胞内的一种酶：VPS-34。

从大量相关基因蛋白筛选中脱颖而出的VPS-34是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）家族中的一员，属于Ⅲ型PI3K，在肌肉、神经元和肠道等多种组织中都有表达，特别是在神经元中表达量最高。

VPS-34表现也的确亮眼，在调节运动衰老方面具有很强的潜力——敲低65%就能提高衰老线虫25%的运动功能。

大家一定很好奇这个25%是怎么测出来的。其实，研究者引入了一种叫作“出圈率”的指标：把线虫放置在培养皿中心，直径1cm的圆圈内，计算1小时后移动到圈外的线虫数量百分比，即可衡量线虫运动能力。

实验室线虫寿命一般2-3周，存活到第9天已经“步履蹒跚”的衰老线虫，在敲低VPS-34组却表现出超强的活力，这表示VPS-34的表达降低可以提升衰老线虫的运动能力。

图注：对照组与敲除VPS-34组衰老线虫的运动能力对比。**p＜0.01

在针对VPS-34主要表达部位——骨骼肌神经-肌肉接头（NMJs）的更细节的研究中，研究者发现，无论是在可以让VPS-34表达水平降低的qx546等位基因突变体中，还是在VPS-34抑制剂SAR405的抑制作用下，只要VPS-34的蛋白表达水平降低了，就能改善衰老个体中的神经与肌肉之间的突触信号传递。

他们还发现，一旦阻断调控突触囊泡胞吐的因子unc-13、unc-18和snt-1，这种运动改善功能就也会被阻断，所以，抑制VPS-34其实是通过增加突触囊泡的释放（胞吐）来提升衰老线虫的运动功能。

在分子机制层面具体而言，抑制VPS-34能通过促进PI(3)P-PI-PI(4)P的转换来促进胞吐作用、增加突触囊泡的释放，这些突触囊泡里存储着大量的神经递质，承载着神经元和肌肉之间传递的消息，所以能提升衰老线虫的运动能力。

图注：神经肌肉连接处的突触电生理图像，频率（frequency）反映了释放突触囊泡的数量，振幅（amplitude）与神经元的活动和肌肉受体的数量相关。频率为波形的疏密程度，振幅为波形的高低。该图像反映VPS-34表达水平的下降可增加突触囊泡的释放

线虫研究得差不多了，作为哺乳动物模型的小鼠也不能落下！研究者用SAR405（5mg/kg）腹腔注射治疗衰老小鼠1个月，观察到这些小鼠在跑步机运动试验中表现得更好，并且将小鼠的肌肉组织放在显微镜下观察，发现肌纤维的横截面积增加（也就是肌肉变粗了）、肌肉线粒体功能也有明显改善（肌肉能量供给更充足），这标志着经过SAR405治疗的衰老小鼠肌肉功能的确有可量化的明显改善！

图注：注射SAR405后，衰老小鼠运动功能的改善情况。Running distances: 跑步距离；CSA：肌纤维横截面积；Succinate dehydrogenase（SDH）: 琥珀酸脱氢酶，反映线粒体活性的指标

值得注意的是，SAR405也有抑制自噬的作用，但此项研究表明，运动神经元的自噬作用与运动衰老没有显著联系。也就是说，不必要担心抑制自噬可能对运动衰老带来什么不利的影响。

时光派点评

对线虫有效，对更贴近人类的哺乳动物也有效，研究者们筛选出的VPS-34作为抗衰靶点大有可为！看来，衰老的影响因素是复杂多变的，从全新的、甚至是与之前的认知相反的角度出发，都有可能产生十分精彩的新抗衰思路。

写到这里，派派不禁想到在本实验基因筛选过程中的那些“漏网之鱼”：与连接酶活性、蛋白质修饰、细胞金属离子稳态有关的基因[3-8]。下一个值得深入研究的干预靶点，会是哪个呢？

—— TIMEPIE ——

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参考文献