读懂基石药业PD-L1择捷美（舒格利单抗）--差异化、临床开发与商业步伐

在任何竞争环境下，总有创新药能够在一干国内外竞品的包夹中实现突破，只要它真的具备差异化。分子设计的差异化和临床开发的速度与质量，会带来截然不同的疗效和潜在市场规模，合作伙伴的加持能大大加快商业化步伐，目标直指辽阔的海外市场，这就是药物投资的几项基本逻辑：设计差异化，高效高质的临床开发，合作与出海。

PD-(L)1抗体自诞生之时就披上了肿瘤免疫疗法的帅旗，K药（帕博利珠单抗）O药（纳武利尤单抗）I药（度伐利尤单抗）T药（阿替利珠单抗）都是来自跨国药企的得意之作，各有特色。国内创新药企新势力也全部在此领域有所布局，已上市的国产品种超过十个。强敌环伺，谁突破重围机会更大？当然要从基本逻辑出发考量。

近两个月来，基石药业PD-L1单抗择捷美®（舒格利单抗）的第四项和第五项注册性临床研究相继取得成功，出海英国的上市许可申请（MAA）获得受理并处于加速审评状态。无论是代表创新能力的分子设计和临床开发方面，还是凸显商业化战略的市场潜力和出海竞赛方面，择捷美®均已表现出超越群伦的气质。

择捷美®的差异化设计

截止目前，择捷美®取得了五项适应症注册性临床研究的成功，与同为PD-（L）1单抗的四款进口药物（K药O药I药T药）相比，表现堪称优异。

图一：择捷美®与进口PD-(L)1抗体对比

图一展示了在择捷美®取得成功的五个适应症领域里进口PD-(L)1的表现，K药和O药只成功了三个，I药成功两个，T药成功一个。并非进口PD-(L)1不想去做这些领域，而是其前期研究不支持它们进入部分适应症的注册性临床研究，简单说，要么疗效不足，要么安全性堪忧，或两者兼有。

为什么择捷美®做得到？首先要从差异化设计出发寻找答案。

择捷美®是一款PD-L1单抗，与PD-1单抗（K药O药）之间存在机制差异。PD-1单抗，会同时阻断T细胞表面的PD-1与免疫细胞表面的PD-L1、PD-L2结合，增加潜在自身免疫反应风险；而PD-L1单抗，如择捷美®，不影响免疫细胞PD-L2的生理功能，还具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面B7-1的结合能力，有利于全面激活T细胞，并解除DC细胞的自我抑制，进一步强化抗肿瘤免疫应答。已有Meta分析系统性考察了23个NSCLC免疫治疗的临床研究，包括12项PD-1单抗和11项PD-L1单抗研究，数据显示PD-1单抗免疫相关不良反应事件的发生率高于PD-L1单抗5个百分点，使用PD-1单抗的间质性肺炎发生率接近PD-L1单抗的两倍。

尽管同为PD-L1单抗，择捷美®与I药T药相比，采用了完全不同的设计路线。IgG1和IgG4是人类免疫球蛋白四种结构亚型中的最常用于重组抗体的两种亚型。MNC设计T药和I药时，都选择了IgG1亚型，再对IgG1进行改构，去除抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用的功能，以免发生不可控的副作用。基石药业设计择捷美®选择了IgG4亚型，这带来了差异化的双重作用机制，第一个机制与I药T药相同，可以阻断肿瘤细胞表面的 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合，解除 PD-1/PD-L1 信号通路对 T 细胞的抑制作用，激活特异性免疫，介导 T 细胞杀伤肿瘤；第二个机制独有，激活固有免疫，介导巨噬细胞进一步直接杀伤肿瘤，增强抗原呈递，刺激免疫系统达到长期疗效。这种设计在安全性上也很可靠，采用了全长全人源化 IgG4 抗体，结构最接近于人体天然的 IgG4 抗体，天然缺失ADCC/CDC活性可避免不必要的T细胞受损，免疫原性更低，导致发热、输液反应等不良反应的可能较小，诱导抗药物抗体（ADA）的几率较低，避免了因 ADA 影响药物疗效。简单说，择捷美®的设计优势是既有两条腿走路的抗肿瘤机制，也有可靠的安全性。

分子的差异化，是择捷美®成功的第一步；而临床开发的速度、效率与质量，是择捷美®实现超越的关键。

速度、效率与质量并重的临床开发

下图是基石药业对择捷美®进行临床开发过程的全景展示。2017年10月，择捷美®是中国第12个进入临床研究的PD-(L)1抗体，但现在手握着多项“全球首个”的记录，昂首站在第一梯队领先位置，短短五年零三个月里，“基石速度”得到淋漓尽致地体现。

图二：择捷美®研发全景

以最大的肿瘤免疫治疗适应症也是PD-(L)1抗体必争之地的非小细胞肺癌（NSCLC）为例，基石药业推进择捷美®临床研发的效率远远高于其他公司。图三中可看到，择捷美®在入组病人减少40%、开发时间缩短1.8年的情况下取得一线治疗IV期NSCLC患者注册性临床的成功，在入组病人减少65%、开发时间缩短6.1年的情况下取得单药治疗III期NSCLC患者注册性临床的成功，并最终赢得全球首个覆盖III/IV期NSCLC全人群的PD-(L)1单抗的治疗地位。

图三：择捷美®中晚期NSCLC适应症的临床研究概览

将择捷美®用于III期NSCLC患者的GEMSTONE-301研究，是全球首个在一个临床试验中覆盖同步或序贯放化疗患者的III期临床试验，更好地反映真实世界的临床实践，因此，尽管I药更早获批用于治疗经同步放化疗的III期NSCLC患者，择捷美®却能后来居上地取得经同步放化疗和经序贯放化疗的两类III期NSCLC患者用药的获益数据，在市场中迅速闯出一片天地。

图四是用于IV期NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌两种类型）的多款PD-(L)1抗体的疗效汇总，越低的HR of PFS值代表更好疗效，直观可见，择捷美®在GEMSTONE-302研究中取得了对NSCLC鳞癌患者和综合患者中的领先所有竞品的疗效。须知，尽管K药O药T药I药也都获批用于IV期NSCLC的一线治疗，但择捷美®是一次成功，而K药做了两个三期临床研究才获批了用于鳞癌和非鳞癌患者，O药联合伊匹木单抗才获批且之前曾在2个III期临床研究中失败，T药只获批用于非鳞癌患者且之前曾在2个III期临床研究中失败，I药联合替西木单抗才最终获批且之前在5个III期临床研究中失败。

图四：不同PD-(L)1抗体的IV期非小细胞肺癌HR of PFS对比

由于择捷美®GEMSTONE-301和GEMSTONE-302临床研究的质量极高，2022年1月，两项研究结果在全球权威学术期刊《柳叶刀·肿瘤学》特邀同期发表，这是国际学术界对基石药业临床开发能力的高度认可。

丰富的研发成果，“基石速度”，对时间和资源的高效率运用，公认的高研究质量，这一切都依赖于基石药业团队超越同行的战略思维和临床开发经验。

择捷美®的市场潜力

药物的市场潜力就像堆积木，单个适应症患者规模越大，获批的适应症种类越多，获批一线疗法越多（一线疗法是每个患者首次治疗就会使用的干预方式，使用规模显然远胜二线三线疗法），成为细分领域首个获批疗法越早，药物的价值越能够快速释放。正是基于设计上的独特性和对临床开发能力的自信，基石药业从研发伊始就将择捷美®聚焦于高发肿瘤类型，走进军大适应症一线治疗的路线。

首先拿下的是中晚期NSCLC适应症领域，这是肿瘤免疫治疗领域最大的市场。肺癌是全球发病人数第二和死亡病例最多的肿瘤，2020年全球有221万例新发肺癌患者，肺癌死亡180万例，中国肺癌死亡人数71万；肺癌是中国恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位。肺癌中85%是NSCLC，其他是小细胞肺癌。NSCLC中有66%的人群一经发现已经是III期（局部晚期）和IV期（转移性）。而IV期NSCLC还有鳞癌和非鳞癌之分，III期NSCLC还有经同步和经序贯放化疗之分。择捷美®已经率先获批用于上述所有细分领域，包括联合化疗一线治疗IV期NSCLC鳞癌和非鳞癌患者，以及III期NSCLC患者的单药治疗，并且是首个获批可用于经序贯放化疗III期NSCLC患者的PD-(L)1单抗，这部分人群数量庞大，比很多小瘤种合计还要多，仅中国每年就新增20万序贯放化疗患者，有数据表明英国序贯放化疗比例也接近50%。

复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种在亚洲地区高发的肿瘤， ENKTL在中国占所有淋巴瘤类型的6%，该肿瘤恶性程度高且侵袭性强，疾病凶险，进展迅速，生存期极短，患者的1年生存率通常不足20%；目前在中国获批的靶向单药治疗完全缓解率仅为6%。由于R/R ENKTL在全球范围内都属于罕见疾病，且临床上尚无经过充分验证的有效治疗手段，中美两国基于择捷美®在前期临床研究中的表现，都给予了突破性疗法认定。目前该新适应症上市申请已获受理并被纳入优先审评，择捷美®成为该领域首个获批的PD-(L)1单抗是指日可待。

这两个月公布阳性结果的两项研究分别是用于胃癌和食管鳞癌领域，同样是两个大适应症，开发的仍然是一线疗法。2020年全球新发胃癌病例超过100万例，死亡病例达76.9万例，是全球第五位的常见癌症和第四位的癌症死亡原因，胃癌是中国恶性肿瘤发病率和死亡率第三位。2020年全球新发食管癌的病例超过60万例，死亡病例达54.4万例，是全球第六位癌症死亡原因；中国每年食管癌新发病例和死亡病例的全球占比超过50%，总体5年生存率不到30%；另据统计，中国食管癌患者中约90%为食管鳞癌。近期，基石药业就将提交两个新适应症上市申请。

仅从上述几个适应症一线疗法的覆盖人群数量来看，择捷美®已经远远超越绝大多数竞品，且随着适应症的持续开发，很有潜力覆盖更多群体。择捷美®广泛的适用性极其有利于医生用药选择的便利，自然也会带来巨大市场潜力。

合作与出海

为缩短药品从研发到成功上市的周期，基石药业在建立和强化自身研发能力的同时，也在积极寻求与其他国际创新药企的合作。择捷美®的市场拓展时机可谓一刻值光阴，时间半点不等人。只有制定合理的商业策略，寻找合适的合作伙伴，才能为择捷美®插上快速飞翔的翅膀，尽早取得真金白银。

基石药业共同开发择捷美®中国大陆市场的战略合作伙伴，就是近期被大家反复提及的宇宙药厂辉瑞，辉瑞不但有业内独具一格的慧眼，也有强大的肿瘤药销售团队。辉瑞中国肿瘤销售规模超1000人，覆盖超300个城市和2600多家医院，与各路海内外豪强相比毫不逊色。此外，辉瑞拥有覆盖5个治疗领域的十数个肿瘤药国家医保目录谈判的丰富经验，有助于择捷美®尽快纳入医保，以最大化产品的可及性。根据相关协议，基石药业有权从辉瑞获得最高可达2.8亿美元的里程碑付款及额外的分级特许权使用费。

随着创新实力的不断增强，越来越多的创新药企正走在加速“出海”的道路上。创新药“出海”为国内药企开辟了发展新航道。以英国为代表的欧洲市场愈发受到重视，成为目前出海最明智的选择。有数据表明，到2025年，全球肿瘤药物市场规模将达2690亿美元，其中免疫肿瘤药物贡献约20%销售额；而根据知名机构Evaluate Pharma的预测，到2025年，PD-(L)1抗体的欧洲总销售额将达到157亿美元，其中英国约22.5亿美元。

美国EQRx公司已经以1.5亿美元的首付款，及最高可达11.5亿美元的里程碑付款以及额外的分级特许权使用费拿下了择捷美®和基石药业另一款PD-1抗体的海外商业化权利。EQRx的发展策略是强化与领先支付方和医疗保健提供者的新兴合作伙伴关系，目标是在当前欧美治疗成本极高的肿瘤等领域为患者开发和制造平价优质的新药，使支付更加合理和可持续，简单说就是和支付方搞联盟，以价换量。EQRx已在2021年下半年与英格兰国家医疗服务体系建立战略合作伙伴关系以快速推动创新药物在英国上市。

经过基石药业和EQRx的共同努力，舒格利单抗于2021年通过创新许可与准入途径(ILAP)在英国获得了包括英国药品和医疗保健用品管理局（MHRA）在内的ILAP合作组织授予的“创新凭证（Innovation Passport）”认定。ILAP于2021年初推出，旨在加速英国有潜力药物的开发和上市，包括MAA加速审评、滚动审评和持续获益风险评估。2022年底，EQRx提交的舒格利单抗联合化疗一线治疗IV期NSCLC的MAA获得MHRA受理，舒格利单抗成为国产PD-(L)1抗体中出海欧洲进展最快的两款之一，并且依靠ILAP资质，很可能成为第一个在欧洲获批的国产PD-(L)1抗体。同时，EQRx仍在推进舒格利单抗在美国上市，由于FDA已授予其治疗R/R ENKTL的突破性疗法认定，这很可能成为美国市场的突破口。

但愿世上人无病，宁可架上药生尘。然而疾病来的时候，没有药是万万不行的。择捷美®已经在多项临床研究中证明自己是一款超越同类的好药，在基石药业与合作伙伴的通力合作下，不需太长时间，其价值也必然会得到全球市场认可。