CLDN18.2抗体三期临床成功，一文汇总潜在明星靶点赛道
随着时间的推移，很多在资本助推起来的Biotech或所谓的Biopharma公司，逐步感受到创新药赛道如若没有后续产品将陷入怎样的无故事可讲的尴尬处境。从双抗ADC到其他潜在明星靶点ADC的概念的提出到I期试验的探索，无不凸显着创新产品概念与实际的差距。本号也会持续追踪前沿讯息，助你看的更清晰一些企业的伪创新本质。
——快 讯——
2022年11月17日，安斯泰来宣布Claudin18.2抗体Zolbetuximab+化疗联合治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的复发性转移性胃癌的三期临床SPOTLIGHT达到主要终点。
SPOTLIGHT入组了566例Claudin18.2阳性、HER2阴性的胃癌患者，研究达到PFS主要终点。此外，该研究也达到了的OS关键次要终点。
2022年10月1日，信达生物IBI343的临床试验申请获得NMPA受理。IBI343是信达生物内研首款ADC，靶点为claudin18.2，具有旁观者效应，能够杀伤抗原低表达癌细胞。由此可见，信达生物也开始布局已经有内卷趋势的claudin18.2靶点，且是以ADC的药物形式。
2022年3月11日，据CDE官网公示，共有三款CLDN18.2靶向药物临床试验申请获批，分别为：
再鼎医药CLDN18.2单抗ZL-1211；
君实生物的CLDN18.2 ADC JS107，也是君实生物进入临床阶段的第2款靶向CLDN18.2的药物。另一款CLDN18.2单抗JS012已于2021年11月获批临床；
普米斯生物Claudin18.2/4-1BB双抗-PM1032 注射液。
再鼎是license-in的典型代表，成为投行的众星捧月对象，之后的license-in模式下的一众企业，都惨遭天壤之差的对待。普米斯，刘晓林的创业企业，具有较强科研实力的创新企业，对于靶点和赛道的选择，值得追踪。
接下来，回顾下这个靶点为何这么多企业在关注。
——Claudin 18.2 靶点研发加速内卷——
Claudin 蛋白结构
在介绍Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶点前，首先得介绍Claudins，Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。Claudins蛋白家族共有24个成员，具有4个跨膜结构域。其中，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。
有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。然而, 癌细胞组织间隙的松散结构却使CLDN18.2暴露于蛋白类大分子药物下变成可能, 因此CLDN18.2是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。此外，不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异。以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。
2021年7月8日，专注于自免及肿瘤疾病领域的Biotech企业—康诺亚生物，正式在港交所上市。研发管线中的CMG901，为为全球首个Claudin 18.2 ADC药物，由康诺亚与乐普生物旗下美雅珂联合研发。
小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表现出远远优于Claudin 18.2抗体的抗肿瘤活性。
下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息：
资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网
—总结—
Her2在胃癌领域的成功探索，极大地促进了ADC药物的研发进展，相较于Trop2 ADC项目的接连失败，基于已成药靶点的探索，是价值回调后的稳妥选择。而胃癌患者的低Her2阳性率，让很多胃癌患者无缘Her2靶向药物，亟待新靶点新药物的惠及。Claudin 18.2靶点的高阳性率及目前的临床在研数据披露，令人振奋。期望能够在如此众多的产品类型中，成功实现商业化，惠及更多的患者。
参考文献：[1] Hua, Jiang, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered t cells for the treatment of gastric cancer. Journal of the National Cancer Institute. （2019）111（4）.[2] Gunzel, D. & Yu, A. S. Claudins and the modulation of tight junction permeability. DOI: 10.1152/physrev.00019.2012.[3] Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105.
