【小分子新药研发与原料药CMC】其六 小分子原料药CMC概述

在新药研发工作中，CMC是化学（Chemistry）、制造（Manufacturing）、质量控制（Control）的缩写。它与药学研究工作、临床研究工作共同构成了新药研发的整体。对于小分子药物而言，制造供病人使用的成品药物的总体业务分为两部分：原料药（Drug Substance/API）与制剂（Drug Product/Formulation）。在本教材的前五讲中，我们介绍了整个制药行业的相关情况；而在本教材的剩余部分，我们将着重介绍小分子新药CMC业务中，原料药领域相关的知识与行业经验。

1.     CTD三角形

国家药监局自从加入ICH之后，我国的CDE对于新药研发主体的新药上市申报文件的格式要求，也参照国际标准。ICH指导原则中，明确了新药申报的文件应遵循通用技术文档（Common Technical Document，简称CTD）的格式。

如图1所示，通用技术文档（CTD）包含4大部分，它们分别构成了新药申报文件的第二至第四模块。[1]通用技术文档的内容加上第一模块（与各监管机构相关的申报信息，即行政而非技术信息）的内容，便构成了整个新药上市申报的文件的全部。

第二模块是整个通用技术文档的总结。在这一模块中，申报主体需要将药品相关的CMC、非临床研究、临床研究等技术信息归纳总结，使监管部门对于整个药品的质量可控性、安全性、有效性有一个概览式的认知。

第四与第五模块分别是通用技术文档中，非临床研究（可以近似理解为药学研究）与临床研究（可以近似理解为医学研究）的技术主体内容。第四模块主要通过研究数据证明药品的安全性，由药学背景的工作人员主导完成；第五模块主要通过临床试验数据证明药品的有效性，由医学背景的工作人员主导完成。

第三模块是通用技术文档中，CMC相关的技术主体内容。[2]该模块主要通过研发数据证明药品的质量可控性：对于小分子新药而言，该部分的主体内容由合成化学、工艺化学、制剂学背景的工作人员主导完成。根据ICH指导原则，第三模块由三部分组成：第三模块的目录（3.1）、主体数据（3.2）、参考文献（3.3）。主体数据（3.2节）中，又分为：原料药相关数据（3.2.S）、制剂相关数据（3.2.P）、附录（3.2.A）。[3]因此，一位化学化工背景的高校学生在理解本教材的信息之后，预期能够理解小分子新药申报材料之中，3.2.S技术信息的部分相关理念。

总体而言，新药研发本身虽然带着巨大的不确定性与失败的可能，但CTD文件格式以及相关的技术指导原则以一种审慎且程式化的方式规范新药的研发流程，以保证在新药投放到市场的时候有足够多的确定性（可靠程度）。

2.     原料药与制剂

原料药（Drug Substance，简称DS），也叫药物活性成分（Active Pharmaceutical Ingredient，简称API）。小分子原料药是通过化学合成的手段获得的、在人体内真正发生药效的化学物质，在商业本质上属于化学品。原料药与相应的辅料经过制剂过程，得到最终的药物成品（Drug Product，简称DP），也可以直接称为制剂产品（Formulation）。

原料药业务与制剂业务相辅相成，共同构成了整个药物研发CMC业务领域的整体。对于小分子药物而言，原料药CMC业务主要关注如何能够以稳定可控的质量、高效、低成本、在工厂内合成目标化学品，因此技术主体涉及合成化学与工艺化学。而制剂业务主要关注药物分子如何能够稳定可控地在人体内进行释放、代谢：因为药物在人体中浓度过高会产生毒性、浓度过低则不会产生足够的药效；药物处于产生效用的浓度的时间需要达到某个范围，以保证病人在固定时间间隔内使用药物的情况下，达成治疗效果。因此，小分子新药制剂CMC业务的技术主体涉及制剂学与药学。

原料药业务与制剂业务相对较为独立，在大多数情况下不需要相互协作以推进业务的进行：原料药的制备完成，制剂业务即使用相应的原料药进行后面的工作。在工作衔接的过程中，原料药与制剂业务在一个重要的主题上需要相互协作，以保证衔接的顺畅：这个主题是原料药的理化性质（主要包含粒径分布与晶型）、生物与微生物属性（保证制剂过程的微生物属性合格）。[4]有时候，制剂过程的新发现或者新需求会产生对于原料药粒径分布与晶型的变更需求，这就会引起原料药业务的相应的研发工作：开发新的结晶工艺，以得到新的原料药粒径分布与晶型。

3.     小分子原料药CMC的业务构成

小分子原料药CMC业务，在执行过程中，主要涉及以下几个技术方面：化学路线探索与生产工艺开发、分析化学、工厂放大生产、质量控制。这些技术部分也对应着一个CMC业务相关企业的技术部门设置：合成化学部、工艺化学部、分析化学部、生产部、质量保证部。

在所有业务部门开展工作的过程中，最关键的指导思想与评判标准是：质量。唯有使监管部门与终端客户确信产品的质量，CMC相关企业提供的研发数据与产出的货物才被信赖、接受、购买。因此，无论是自己执行CMC业务的甲方企业、或是承接外包CMC业务的乙方企业，它们都特别在意药品监管行政部门或者客户的审计（一般情况下为GMP审计）过程。因为只有通过了相关的审计或者现场核查，该业务部门才有资质在相应地区或者针对特定客户进行销售行为。

合成化学与工艺化学是小分子原料药CMC业务中，创新的核心领域，也是研发型企业产生效益的原动力。通过良好的合成路线设计与工艺化学开发，生产原料药的过程能够使用更廉价易得的原料、获得良好的原子经济性、降低杂质的生成概率、提高产品纯化效率，从而将生产成本降低、利润率提升。

分析化学是小分子原料药CMC业务中，与合成化学、工艺化学同等重要的技术领域。通过质量可控的分析体系，人们可以采集到可信赖的分析数据，以证明在执行化学反应之前、之中、之后的相关物质的存在状态。通过每步化学反应或者物理状态的转化过程的分析与监控，人们能够获取得到最终合格产品的质量控制策略。

放大生产是合成工艺在工厂的执行过程。在偏前期临床研究阶段的原料药合成过程中，人们对于目标原料药的目标质量标准、合成化学路线本身的理解都不是特别系统：在这个临床研究阶段的工厂放大生产，有一部分探索性的成分。而随着临床研究阶段的向后推进，相同工艺的生产执行经验被逐渐积累，工艺执行的控制策略被系统化：于是偏后期临床研究阶段的工厂放大生产，探索性质降低、对于工艺执行的可靠性要求提升。

质量保证部门统管所有业务部门在执行业务过程中的合规性。质量保证部门根据不同质量控制严格程度的CMC业务，建立相关的标准业务流程，并在标准业务流程之下监督各部门的业务运作。在这个过程中，质量保证部门与各个技术部门的同事进行沟通协调，力图达成建设性的监督目的。

除此之外，CMC业务因为涉及的技术分支比较多，需要有一个单独的项目管理部门将相关信息汇总：这些汇总后的信息可以被传递给销售团队、客户、注册申报团队、公司领导层等任何有需要的对象那里。

如上便是一个执行小分子原料药CMC相关业务过程中，技术团队的大致构成。需要提及的一点是，因为相关业务涉及的专业领域专属性很强，销售团队的成员往往也要对相关技术领域有较为深入的认知。

[1] ICH M4指导原则

[2] ICH M4Q指导原则

[3] 三个字母分别代表(Drug) Substance、(Drug) Product、Appendix

[4] ICH Q11指导原则，3.1.1. 与制剂相关的原料药质量属性