细胞疗法是新生儿疾病治疗的新兴焦点，已在多项基础和临床研究中发现了其对新生儿呼吸、神经和心脏的益处。

其中最具吸引力的是脐带血和脐带衍生细胞疗法对新生儿疾病的预防性或再生性治疗。首先它们是一种不可再生资源，可以在出生时收集并用作治疗，其次脐带血和脐带来源细胞包含多种多样的干细胞和祖细胞，这些细胞表现出多种旁分泌作用，可以减轻多个器官系统中的破坏性炎症、免疫、氧化应激和细胞凋亡。

在过去的十年中，多项已发表临床研究结果探索了脐带血和脐带来源细胞作为新生儿疾病治疗的用途。

01脐带血和脐带衍生细胞疗法

人类自从1988年首次用脐带血造血干细胞移植进行范可尼贫血症的治疗以来，脐带血一直被用作干细胞和祖细胞最丰富的来源之一，现在已广泛应用于血液恶性肿瘤和其他需要干细胞移植的疾病的治疗。

随着研究的深入，脐带血和脐带衍生细胞的免疫调节和神经保护作用成为多项新病种临床试验中的理论支撑和实践指导。

脐带血可以在婴儿出生时采集，足月婴儿平均可以采集到81毫升，提供3.89-15.68×108个有核细胞数。即使在早产儿中，也有科学证据表明可以收集足够量的脐带血用于细胞治疗。

脐带血单个核细胞包含多种成熟和干/祖细胞，其已被证明具有多种分化潜能。这些群体包括造血干细胞(HSCs)、间充质基质细胞(MSCs)、内皮祖细胞(EPC)、T细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突细胞、调节性T细胞、单核细胞衍生的抑制细胞(MDSCs)和非限制性体细胞干细胞(USSCs)。

脐带血和脐带衍生细胞还具有多种有益的旁分泌作用。譬如脐带血单个核细胞(UCB-MNCs)就分泌大量细胞因子和生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)和抗炎细胞因子如IL-10；脐带血来源的造血干细胞通过促进血管生成而改善缺血性损伤后的神经发生；脐带和脐血来源的间充质干细胞还分泌IL-10、VEGF以及脑源性神经营养因子，它们通过抑制脑部炎症和促进血管生成，在发育、神经保护和再生中发挥重要作用；内皮祖细胞EPCs还具有介导新血管形成过程的能力。

下图就显示了脐带血和脐带衍生细胞在多种新生儿疾病中的应用及带来的临床获益，接下来我们分类进行阐述。

02干细胞移植治疗支气管肺发育不良

支气管肺发育不良(BPD)是一种主要的新生儿疾病，主要发生在极早产儿(出生< 32周)，影响了这其中高达60%的婴儿。

支气管肺发育不良是由新生儿产前多种因素的复杂相互作用引起的，导致炎症和正常肺发育的停滞。

支气管肺发育不良背后的病理生理学基础——炎症和血管生成，使其成为脐带血和脐带衍生细胞疗法的重要靶点。

有3项已发表的试验对支气管肺发育不良新生儿进行了脐血间充质干细胞治疗，另有1项试验使用脐血单个核细胞。

• 2014年，韩国Won Soon Park小组全球首次对9例极早产胎儿进行脐带血间充质干细胞移植，这是一项开放式I期剂量递增研究，细胞通过气管内途径移植，剂量为1或2×107，结果证实安全性良好，与基线及移植后第3天相比，第7天气管吸出物中白细胞介素-6、白细胞介素-8、基质金属蛋白酶-9、肿瘤坏死因子α和转化生长因子β1的水平显著降低。

• 美国Steven B Powell等人在另一项开放式I期剂量递增研究中对12名极早产儿(小于28周，出生时体重小于1000 g天)重复了这一方法，也表明在出生后5-14天施用相同细胞类型(脐带血间充质干细胞)没有严重的副作用。

• 韩国Won Soon Park小组在2021年又对支气管发育不良进行了脐带血间充质干细胞的2期随机临床试验，33名极早产儿接受细胞气管给药，虽然在主要转归方面两组之间没有发现显著差异，但根据亚组分析，在23-24周的极重度早产儿中重度支气管发育不良显著减少(治疗组为19%，而对照组高达53%)。

• 2020年，广东省妇幼保健院新生儿科主任杨杰领衔的一项研究中，对15名早产儿(平均胎龄31周)静脉注射了脐血单个核细胞，这是一项开放标记的I期安慰剂对照试验，剂量为5×107，研究发现脐血单个核干细胞输注可有效缩短极早产儿的呼吸支持持续时间。

上述临床研究证明了气管内脐带血间充质干细胞和静脉内脐带血单个核细胞疗法在小规模早产儿队列中的安全性和可行性，这些早期疗效信号令人鼓舞，目前还有8项深入研究正在进行中，包括一项更大的2期随机临床试验(NCT03392467)。

03脐血单个核细胞治疗先天性心脏病

先天性心脏病(CHD)的发病率约占出生活婴儿的0.7-0.8％，虽然存活率在过去50年中有所提高，但每年仍有超过25万名儿童死于先天性心脏病。

先天性心脏病是指在胚胎发育时期，由于心脏及大血管的形成障碍或者发育异常，而引起的解剖结构异常或者出生后应自动关闭的通道未能闭合的情形，最终导致心力衰竭和死亡。最严重的病变包括单心室病变，如左心发育不全综合征，其中婴儿即使进行分期手术修复也有心力衰竭和死亡的风险。

因为脐带血细胞可以起到支持已经劳损的心肌作用，因此先天性心脏病是脐带血细胞疗法的疾病靶标。

2019年，美国Burkhart等人发表了一项针对左心发育不全综合征婴儿的1期开放式临床试验，7名婴儿接受自体脐带血单个核细胞治疗并完成6个月随访，与17名对照组婴儿相比，接受治疗的婴儿在体重、右心室面积分数变化和射血分数方面有显著改善。

支持脐带血疗法改善先天性心脏病的机制可能与细胞分泌生长因子如VEGF刺激血管生长和组织再生有关。

进一步的临床试验正在进行中，以验证脐带血细胞疗法对先天性心脏病婴儿的疗效，目前有3个临床试验在进行招募(NCT03431480、NCT03558269、NCT03779711)。

04干细胞用于围产期脑损伤

新生儿脑损伤的预防和治疗是脐带血和脐带衍生细胞疗法的一个重要领域，重点是缺氧缺血性脑病(HIE)和早产儿脑白质损伤（preterm white  matter  injury），这几乎占已注册的正在进行的试验的一半，如下图红圈部分。

缺氧缺血性脑病原因是围产期时大脑缺氧，这导致因能量衰竭引起的细胞坏死，以及兴奋性毒性、氧化应激和炎症后的神经细胞凋亡。

对缺氧缺血性脑病唯一有效的干预是亚低温治疗。在一项临床试验的系统综述中，亚低温治疗降低了患有缺氧缺血性脑病的足月儿死亡率，但是幸存者中神经发育障碍的发生率仍然很高，这推动了对进一步神经保护干预的需求。

另外早产儿脑损伤，包括脑室内出血(IVH)、脑室周围白质软化(PVL)和早产儿脑白质损伤，仍然是早产幸存者终身神经残疾的主要原因，目前没有有效的治疗方法。

美国杜克大学Joanne Kurtzberg团队发表了一项自体脐带血单个核细胞的开放性I期临床试验，共有23名缺氧缺血性脑病的足月儿入组，12个月的随访没有严重的不良事件，有74%的细胞治疗者在3个领域的Bayley-III评分>85，低温对照组仅有41%，可见细胞治疗的初步疗效。

日本的Shintaku团队等人重复了一个类似的方案，应用三个不同剂量的自体脐带血单个核细胞对缺氧缺血性脑病足月儿进行静脉注射，没有报告严重的不良事件，6个婴儿在18个月时都存活，在18个月大时，4名婴儿的神经功能发育正常，没有任何损伤，只有2名婴儿出现脑瘫延迟发育。这项研究表明，自体脐血单个核细胞疗法是可行和安全的。

第三项研究是在新加坡，研究人员对两名缺氧缺血性脑病足月儿进行自体脐带血单个核细胞注射，剂量为6×106细胞/千克，无严重不良反应报告。

使用脐带血和脐带衍生细胞疗法治疗脑室内出血和先天性脑积水的研究也已发表。

韩国Won Soon Park团队(和上文治疗支气管发育不良是一个团队）在9名患有脑室内出血的极早产儿中进行了一项开放式I期剂量递增研究。他们以5×106/kg和1×107/kg的剂量通过脑室注射给予同种异体人脐血间充质干细胞，该研究证实异体脐血间充质干细胞安全性和耐受性良好，但因为没有匹配的对照组，无法进一步对疗效进行评估。

美国杜克大学Joanne Kurtzberg团队进行了一项开放式1期自体脐带血单个核细胞治疗先天性脑积水的试验。在2006年10月至2014年8月，76例先天性脑积水患者总共接受了143次自体脐带血输注，大多数婴儿接受了重复输注，包括两次(n = 45)、三次(n = 18)或四次(n = 4)输注，没有输注相关的不良事件。

临床前动物数据已经阐明了脐带血和脐带衍生细胞的神经保护作用。这些研究中提出的神经保护机制是改善缺氧缺血和炎症后的继发性损伤；很可能脐带血细胞减少了促炎细胞因子反应(特别是IL-1和TNF-α),并随后减少了小胶质细胞的活化和神经元凋亡。

上述临床研究已经证明了脐带血和脐带衍生细胞用于围产期神经保护的安全性和可行性。

目前有12个正在进行的注册临床试验研究脐带血和脐带衍生细胞治疗围产期脑损伤，其中2项研究正在全面评估疗效、安全性和可行性，1项针对脑室内出血人脐血间充质干细胞的2期研究(NCT02890953)，还有1项针对缺氧缺血性脑病自体脐带血单个核细胞的2期研究(ChiCTR-TRC-10000922)。

05细胞疗法治疗新生儿疾病优势不可替代

通过强有力的基础和临床证据，脐带血和脐带衍生的细胞疗法在新生儿疾病上将大有可为。

迄今为止的临床结果证明了使用多种脐带血和脐带来源的细胞类型、给药途径和疾病靶点的安全性和可行性。

总之，脐带血和脐带衍生的细胞疗法有其不可替代的先天优势，如易获得，低免疫原性、具备完善的收集和储存流程、细胞丰富和活性高等特征，代表了再生医学的一个有吸引力的前景。

参考资料：Zhou L, McDonald C, Yawno T, Jenkin G, Miller S, Malhotra A. Umbilical Cord Blood and Cord Tissue-Derived Cell Therapies for Neonatal Morbidities: Current Status and Future Challenges. Stem Cells Transl Med. 2022;11(2):135-145. doi:10.1093/stcltm/szab024

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