短肠综合症的肠道激素治疗最新进展

摘要：

短肠综合征（Short bowel syndrome ，SBS）是因手术或先天性小肠疾病导致残余肠道不能满足人体营养和水、电解质需求而逐步出现的临床症候群，目前SBS的治疗主要分为肠替代治疗、肠康复治疗，后者主要包括SBS非移植手术和“膳食+药物+营养性肠道激素（类似物）”促肠复方案。近几年，许多关于营养性肠道激素促进SBS肠功能康复的研究结果陆续发表，为临床指南制定提供循证医学证据。本文就营养性肠道激素如生长激素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物——利拉鲁肽，胰高血糖素样肽-2（GLP-2）——替度鲁肽治疗SBS的最新进展进行综述。

关键词：短肠综合症，肠康复治疗，生长激素，胰高血糖素样肽-1（GLP-1），胰高血糖素样肽-2（GLP-2），Teduglutide，Glepaglutide，Apraglutide

 

1.  引言

短肠综合征（Short bowel syndrome, SBS）是由于手术或先天性小肠疾病导致残余肠道不能满足人体营养和水、电解质需求而出现的临床症候群，一般残余小肠长度< 2m [1,2]。一般分为3类[3,4]：I型：空肠造口型、II型空肠结肠吻合型、III型空肠回肠吻合+回盲瓣+结肠型。SBS是慢性肠衰竭（Chronic Intestinal failure, CIF）最常见病因[5]，约占成人CIF的75%，儿童的50%[6]。

目前，SBS治疗分两种[7]：1）肠替代治疗，即肠外营养（Parenteral nutrition，PN）-小肠移植。长期使用易出现PN相关并发症，包括中心静脉导管相关败血症、血栓形成、CIF肝病、胆结石、脱水、肾功能衰竭、代谢性骨病等，小肠移植是最终解决方案。2）肠康复治疗，即SBS非移植手术和“膳食+药物+营养性肠道激素（类似物）”。其理论基础为肠适应，主要表现为肠吸收功能增强，促肠吸收激素分泌增加、食欲增加、肠道微生态也出现相应改变。部分患者通过肠康复治疗可摆脱PN，实现肠道自持。“经典肠康复“方案包括生长激素、膳食（高碳水+低脂）、药物（谷氨酰胺）[8,9]。近年来，饮食、药物鲜有进展，但营养性肠道激素尤其是“胰高血糖素样肽-2（Glucagon—like peptide 2,GLP-2）类似物——替度鲁肽（Teduglutide，TED）”的研究拓展了临床医生对营养性肠道激素的认知，为SBS患者治疗指南制定提供了有力支撑。

 

2.  SBS营养性肠道激素治疗

目前，营养性肠道激素被广泛推荐用于成人和1岁以上儿童PN依赖SBS患者的治疗。获批药物有生长激素和GLP-2类似物——TED。目前正在研发的GLP-2类似物有格列鲁肽、阿普鲁肽。关于胰高血糖素样肽-1（Glucagon—like peptide 1, GLP-1）类似物——利拉鲁肽（Liraglutide，LIR）治疗SBS的研究也有报道。

 

2.1  生长激素

GH单独使用或与高碳水、低脂饮食和谷氨酰胺联合应用于SBS治疗始于20世纪90年代，研究发现，大剂量GH对II型SBS患者肠道湿重吸收有一定的促进作用[10]，但容易诱发2型糖尿病及恶性肿瘤[11]。且目前GH的SBS治疗作用可被肠道营养激素治疗替代[12]，所以，2016年欧洲肠外肠内营养学会（European Society for Parenteral and Enteral Nutrition, ESPEN）指南并不推荐[13]。

2.2   胰高血糖素样肽-1——利拉鲁肽

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）类似物是治疗2型糖尿病和肥胖症的新型药物[14]，利拉鲁肽（Liraglutide）是代表GLP-1药物。2013年，一项开放、安慰剂对照研究显示[15]，GLP-1可缓解SBS患者腹泻，但对肠道绝对吸收量无明显改善。最近，一项“LIR治疗SBS患者的效果评估”的研究中[16]，8名I型SBS患者每日持续皮下注射LIR 8周后发现，SBS患者造口量减少、肠道湿重吸收及能量增加、尿量增加。LIR副作用包括食欲减退、恶心、呕吐，但均呈一过性。GLP-1激动剂治疗糖尿病小鼠的研究发现[17]，GLP-1激动剂可增加肠腔容积和肠粘膜表面积，对葡萄糖耐量和血糖均有一定的影响。但目前GLP-1类似物未应用于SBS患者的临床治疗。

2.3  胰高血糖素样肽-2类似物——替度鲁肽

GLP-2属于胰高血糖素原衍生肽类，是以胰高血糖素原基因为模板，表达、转录、翻译后生成的多肽，由远端小肠及结肠上皮L型内分泌细胞分泌，包含33个氨基酸，为全身性营养激素，可诱导肠隐窝细胞增殖、抑制肠上皮细胞凋亡、促进受损伤肠黏膜的修复、促进肠道营养物质的吸收与血液供应、延缓胃壁蠕动、抑制胃酸分泌、调节胃肠道摄食等。缺点是，半衰期只有7min，在体内极易被二肽基肽酶-IV和肾脏清除，治疗价值受到极大限制[18-21]。TED是一种GLP-2类似物，是天然肽中丙氨酸被甘氨酸取代，消除了二肽基肽酶-IV的降解位点，皮下注射时半衰期延长至3.0-5.5h[22,23]，在GLP-2受体上的选择性和效价与天然hGLP-2相当。2016年ESPEN推荐[13]，TED作为SBS患者营养性肠道激素治疗的首选药物，循证医学证据为中等。

2005年[24]，一项开放、II期临床研究对TED治疗SBS的安全性和有效性进行评估。研究发现，TED可显著增加肠道绝对和相对湿重吸收、尿重和尿钠排泄，降低粪便湿重和粪便能量排泄。I型SBS患者的绒毛高度、隐窝深度、以及有丝分裂指数明显增加。停药后上述变化消失。副作用是造口乳头增大和小腿轻度水肿。此后许多研究验证了上述结果并以此为基础进行深入探索，最著名的研究为STEPS（Study of Teduglutide Effectiveness in Parenteral Nutrition Dependent SBS Subjects）系列研究及其相关的分析性研究，这些研究对SBS患者使用TED后降低PN依赖程度、摆脱PN的概率、预期用药时间、停药反应、药物副作用、生活质量改善程度、成本-效益比、治疗注意事项及定期监测的必要性等均有不同程度解答。

2.3.1 STEPS——SBS患者TED治疗的有效性   2011年，第一个III期研究对TED治疗SBS患者摆脱PN概率进行评估，即著名的STEPS研究（NCT00798967；EudraCT 2008-006193-15）[25]。该研究中TED组及安慰剂组各有43例患者入组。研究发现，TED组在有效率[63%（27/43）vs 30%（13/43），P=.002]、PN平均减少量[（4.4±3.8）L/W  vs （2.3±2.7）L/W，P <.001]、每周脱离PN支持的天数（≥1d）[54%（21/39）vs 23%（9/39），P=.005]方面均明显高于安慰剂组。TED还能增加血浆瓜氨酸浓度。两组副作用无统计学差异。

2.3.2 STEPS-2——SBS患者长期TED治疗的安全性及有效性  为期2年的STEPS-2研究（NCT00930644；EudraCT 2009-011679-65）对TED长期的安全性及有效性进行评估[26]。该研究在STEPS研究对象的基础上，纳入部分从未接受TED治疗的新SBS患者。根据入组前治疗方式的差异，将研究对象分为3组：TED/TED组（STEPS、STEPS-2均TED）、安慰剂/TED组（STEPS安慰剂，STEPS-2 TED）、无治疗/TED组（无治疗，STEPS-2TED）。所有患者均皮下注射TED 0.05mg/kg/d，第一组持续30个月，后两组持续24个月。研究完成率为74%（65/88）。TED治疗时间为28-127周。入组患者治疗有效率（每周PS量较基线下降≥20%）为65%（57/88），三组有效率分别为89%（33/37），46%（18/39），50%（6/12），平均PS体积减少分别为59%、25%和19%。38名患者PN输注时间每周减少1天。13名患者摆脱PN，这些患者包括I型SBS 3例，II型+III型10例，PN基线需求量为（3.5-13.4）L/W，部分患者PN使用时间长达15年。在TED 30个月的治疗中，PS需求量持续、稳定下降，患者健康及营养状况未受任何影响，长期效果确切。最常见副作用为腹痛（34%）、导管败血症（28%）和体重减轻（25%）。

2.3.3 STEPS-3——继续延长治疗时间，探索SBS患者长期TED治疗的安全性及有效性  以STEPS-2研究为基础，STEPS-3（NCT01560403）继续进行了为期1年、开放性、扩展研究[27]，目的是进一步监测TED治疗SBS的长期疗效及安全性。研究对象为完成STEPS、STEPS-2研究的SBS患者。STEPS研究结束时，在STEPS、STEPS-2、STEPS-3中均接受TED治疗的患者总共接受TED治疗为42个月，在STEPS-2、STEPS-3中接受TED治疗的患者则为36个月。共有14名患者入组（5/9），13人完成研究。结果发现，两组平均PS需求量较基线减少9.8 vs 3.9 L/W；PN频率较基线下降3.0 vs 2.1d/W。2名患者分别在126W、130W后摆脱PN。另外2名在STEPS-2中摆脱PN的患者在STEPS-3中仍保持肠道自持。总的来说，TED可降低PN依赖，长期疗效持续、稳定，甚至可摆脱PN，实现肠道自持，但具体使用时长仍难以确定。

 

1）TED治疗成本

 NPS Pharmaceuticals公司称，Gattex (TED美国商品名)项目开发成本为2.5亿美元，2013年1月12日，NPS Pharmaceuticals公司宣布每位SBS患者每年Gattex的费用为295000美元[28]，在美国只有3000名SBS患者能够支付其该费用。在欧洲部分国家Revestive（TED欧洲商品名）也以类似的价格投入临床应用[29,30]。

2）TED疗效显著的SBS人群特征  

由于病因、残余肠道解剖结构和对PS依赖程度的异质性，SBS患者TED治疗效果存在巨大差异。加之TED治疗费用昂贵，识别出预测TED疗效较好的因素极具临床价值。Jeppesen等人总结了STEPS研究中使用TED后[31]，PN需求量明显降低的SBS患者的临床特征发现，PS基线需求量较高的患者，PS需求量减少更为显著，PS基线需求量较低的患者更易实现肠道自持或每周获得更多摆脱PN的时间。Chen等人则发现[32]，克罗恩病源性SBS、末端回肠或回盲瓣缺失、结肠不连续、残余结肠较少的SBS患者对TED治疗效果更好。

3）预期治疗时间

Schwartz等人探讨STEPS-2研究中TED预期治疗时间后发现[26]：PS减少量与TED持续使用时间成正比，长期的疗效及安全性值得肯定。但PN需求量下降时间与TED治疗时间并不完全契合，部分患者需治疗一段时间才出现PN减少，具体时间难以确定。STEPS研究中，TED治疗有效的患者（95%，21/22），经历STEPS-2研究24个月治疗后， PS减少量仍维持20%以上。STEPS-2 TED/TED组中8名在STEPS中无效果的患者，7名（88%）在STEPS-2中出现PN需求量下降。TED “反应延迟”SBS患者PN使用时间为1.1-9.8年、结肠均连续性且残余小肠长度为30cm-120cm。上述患者经过TED治疗24-104W后，PS平均需求量从3.5-26.6L/W（基线）下降到3.1-16.6 L/W，3人摆脱PN，实现肠道自持。Seidner等人分析了STEPS研究系列的结果后发现[33]，接受TED治疗后极大降低PN依赖甚至摆脱PN，实现肠道自持的SBS患者的TED使用时间均在6个月以上。总之，TED疗效与持续治疗时间有关。大多数患者均降低PS依赖，PS降低最多的患者出现在TED治疗时间最长的亚组。

4）停药反应

关于停药反应的观察性研究并不多，目前观察到的停药反应主要为SBS患者进食量下降、PN需求量、大便湿重及尿量增加，部分患者出现BMI降低。

Jeppesen等人[34]对连续2年接受TED治疗的11名患者（9例SBS I型）停药8周进行洗脱，观察停药反应。研究发现，在洗脱期，患者经口进食量出现下降趋势，但并未下降到基线水平；粪便湿重、尿量（GLP-2治疗时下降）均上升至基线水平，但恢复GLP-2治疗13W后，又下降至用药时的水平。

Compher等[35]人对TED III期研究（NCT00081458）的患者进行随访。本研究评估了使用TED至少24周（n=37）和在研究期间有临床反应（每周PN需求量较基线减少≥20%）的患者（n=25）在停药12个月后PN需求量和体重指数（BMI）的变化。根据停药12个月后PN需求量增加（INC）、不变（NEUT）、减少（DEC），将SBS患者分为3类。停药12个月时，INC患者每周PN量显著高于NEUT/DEC患者（P=0.001）。INC患者BMI降低（P=0.001），而NEUT/DEC患者则没有。在应答者中，INC组和NEUT/DEC组的中位小肠长度为35cm/58cm。中位数结肠长度58cm/85cm（P=0.08）。结肠与小肠的连续性57%/92%（P=0.085）。

5）潜在副作用和风险

根据现有研究观察到的副作用有：I型SBS患者造口乳头增大、小腿轻度水肿、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、乏力、体重下降、诱发消化道息肉、促进原有肿瘤生长。如STEPS-2研究中[26]，52%患者（46/88）出现与TED有关的不良反应，大多数为轻度或中度，腹痛发生率最高（n=30，34%）。STEPS-2研究中，18%（9/50）患者（n=3，TED/TED；n=6，安慰剂/TED）出现胃肠道息肉，其中2名治疗前即存在息肉；分别为腺瘤（n=5）、增生性息肉（n=1）、炎性息肉（n=1）和未分类（n=2）。息肉检出率（18%，9/51）在预期腺瘤检出范围内（≥50岁女性/男性为≥15%/25%）。Armstrong等[36]对STEPS系列研究分析报告也发现，TED可诱发结肠息肉：TED治疗前后，结肠息肉发生率为12% vs 18%，病理均为良性。另有研究表明[11]，TED治疗30个月不会增加无瘤动物或患者肠道肿瘤风险，但可能促进已有肿瘤的生长，在TED治疗之前必须除外肿瘤。

6）生活质量改善情况

    Baxst评估了家庭PN患者生活质量与每周PN天数的关系[37]。共纳入14个国家的699名患者。研究发现，生活质量评分与PS持续时间、每日使用次数负相关，克罗恩病和肠系膜缺血源性SBS患者得分高、独居患者得分较低。最近，另一项多中心研究证实[38]，每周PN使用次数与生活质量呈负相关。

7）定期监测

欧洲和美国在TED治疗前及整个过程均需进行密切监测，避免液体失衡、电解质紊乱等[27,39]。TED治疗前及1年后，应进行全结肠镜检查，如有息肉则及时切除，后续肠镜检查频率应根据息肉切除后的监测指南进行，5年至少检查1次[40]。

8）成人SBS患者摆脱PN时TED调整策略

在摆脱PN、实现肠道自持过程中，TED剂量调整尚无相关依据可循。但是，应密切监测营养、水、电解质、微量元素的摄入及出入量。由于TED具有促肠道吸收作用，容易产生液体潴留，在患者出现高循环血容量表现时，应及时处理[41]。

9）目前推荐的使用剂量及禁忌症

在欧洲[42]，TED用于成人及≥1岁、术后肠道吸收功能稳定的SBS患者。所有患者常规推荐剂量为0.05mg/kg，每日一次，在腹部或大腿进行皮下注射。成人于6个月后、儿童于12周后评估疗效。如无效果，则停止治疗。如使用TED后摆脱PN，则建议继续使用。疑似或进展期恶性肿瘤，及5年内消化道（包括胆道）恶性肿瘤病史SBS患者为TED治疗的禁忌人群。

2.4 胰高血糖素样肽-2类似物——格列鲁肽

格列鲁肽（Glepaglutide,GLE）是含9个氨基酸替代物，C肽末端由6个赖氨酸残基组成的多肽，是新型的GLP-2类似物，，半衰期50h，皮下注射1-2次/W，尚在进行SBS治疗临床研究。该药皮下注射后，在皮下积聚，缓慢释放入血。2019年，Rahim M Naimi等[43]首次探究了3种不同GLE剂量对SBS的潜在治疗效果。该研究为单中心、双盲、交叉、随机II期试验，18名排便>1500g/d的SBS患者随机分为6组，每组接受两种GLE剂量，每个剂量持续使用3周，两个剂量中间经历4-8周洗脱。六组剂量设置为：10mg-1mg、10mg-0.1mg、1mg-10mg、1mg-0.1mg、0.1mg-10mg、0.1mg-1mg。结果显示，SBS患者对GLE耐受良好，1mg、10mg组粪便量明显减少[–592 g/d（95% CI–913至–272；p=0.002）和–833 g/d（-1152至–515；p=0.0002）]，0.1mg组未见明显变化。副作用主要包括造口并发症（72%，13/18），注射部位反应（61%，11/18），外周水肿（56%，10/18），恶心（44%，8/18）和腹痛（44%，8/18），多尿（33%，6/18）和疲劳（33%，6/18），腹胀（28%，5/18）、呕吐（28%，5/18）和头晕（28%，5/18），咳嗽（22%，4/18）和食欲减退（22%，4/18）。2020年，该团队进一步探究显示[44]，GLE可增加肠道转运时间、促进肠黏膜生长及肠道吸收。GLE对SBS治疗效果的III期临床试验于2018年10月启动，正在进行中，研究结果值得期待。

2.5 胰高血糖素样肽-2类似物——阿普鲁肽

阿普鲁肽（Apraglutide, APRA）也是一种有效的GLP-2选择性激动剂[45]，在GLP-2受体上的选择性和效价上与天然hGLP-2相当，却有hGLP-2无法比拟的优点：清除率更低、半衰期更长和血浆蛋白结合率更高。hGLP-2、TED、GLE和APRA的清除率分别为25、9.9、2.4和0.27ml/kg/min，半衰期分别为6.4、19、18和159min，这将极大降低给药频率。2020年，Martchenko发现[46]，使用APRA 3周后，小鼠小肠隐窝深度和绒毛高度均显著增加（p<0.001），7周和10周后，小肠腺体数量和周径均增加（p<0.01），结肠始终无变化。该结果与Slim George[47]的研究结论一致。同年，Pauline[48]在SBS幼猪模型进行了TED与APRA的效果对比，将幼猪SBS模型分为4组：生理盐水组（CON:n=8）、每周2次APRA（5mg/kg；n=8）和每日1次TED（TED，0.05mg/kg；n=8）或每日2次（TEDBID，0.05mg/kg；n=7）。结果发现，每周2次的APRA与每天1次TED相比，表现出更好的肠道营养作用。甚至与每天2次TED组相比，APRA对肠粘膜滋养也表现出一定的优势。虽然APRA尚处于动物实验阶段，从临床的角度来看，其药代动力学特征的改善将为SBS患者的治疗提供更可观的益处。

3.  总结

GLP-2类似物是SBS营养性肠道激素治疗方案中第一批候选药物，可能是未来药物治疗的方向。但目前尚无公认的预测肠道营养激素治疗效果的指标，亦无足够的循证医学证据评估长期治疗的有效性和安全性。如果经过更大样本、更加严格、更加科学的临床试验印证及探索，肠道营养激素治疗有望为SBS患者提供更具针对性、更加有效的治疗。