虽然出道多年，但是热度不减当年——甲基化思路分享

说起甲基化，那可是老朋友了，但是它老当益壮，从打出生以来，一直都是基金资助、临床研究的多重热点。近几年的基金资助项目中，甲基化相关项目数量以及资助金额仍占比不小。其中以m6A、m5C和m7G为主题的国自然资助项目为341个，位居第九名，其热度可想而知。

废话不多说，咱们直接看看人家大牛市怎么利用甲基化发高分的！

第一篇 IF：31.793

主要内容：

蛋氨酸代谢参与多种细胞功能，包括甲基化反应和氧化还原维持。然而，目前尚不清楚蛋氨酸代谢、RNA甲基化和抗肿瘤免疫是否在分子上相互影响。作者在小鼠模型中评估蛋氨酸限制饮食(MRD)的抗肿瘤免疫作用。在体外和体内研究了蛋氨酸和YTHDF1参与肿瘤免疫逃逸的机制。还研究了MRD或YTHDF1耗竭与PD-1阻断的协同效应。结果发现，在不同的小鼠模型中，限制蛋氨酸饮食可以通过增加肿瘤浸润性CD8+ T细胞的数量和细胞毒性来降低肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫。机制上，蛋氨酸代谢产生的s-腺苷蛋氨酸促进了肿瘤细胞中m6A甲基化和免疫检查点（包括PD-L1和VISTA）的翻译。此外，MRD或m6a特异性结合蛋白YTHDF1缺失通过恢复CD8+ T细胞的浸润来抑制肿瘤生长，并与PD-1阻断协同，更好地控制肿瘤。在临床上，YTHDF1的表达与癌症患者的不良预后和免疫治疗结果相关。总之，蛋氨酸和YTHDF1通过调节T细胞的功能在抗癌免疫中发挥重要作用。靶向蛋氨酸代谢或YTHDF1可能是癌症免疫治疗的潜在新策略。

第二篇 IF：19.328

主要内容：

m6A位点的RNA甲基化是最常见的RNA修饰之一，影响RNA的稳定性、转运和翻译。先前的研究发现，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)模型中的RNA不稳定与RNA结合蛋白TDP43的积累有关。作者发现TDP43识别m6A RNA，并且RNA甲基化对于TDP43结合和自动调节都是至关重要的。此外还观察到ALS脊髓中广泛的RNA高甲基化，与TDP43底物甲基化相对应。为了强调m6A对TDP43结合和功能的重要性，作者通过单细胞CRISPR-Cas9在原代神经元中发现了几个m6A因子，这些因子可以增强或抑制TDP43介导的毒性。最有希望的修饰因子—m6A reader YTHDF2在ALS脊髓神经元中积累，其敲除延长了携带ALS相关突变的人类神经元的存活时间。总的来说，这些数据表明m6A修饰可调节TDP43的RNA结合，并且m6A在ALS中与TDP43相关的神经变性中起关键作用。

第三篇 IF:12.779

主要内容：

5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, m5C)是最常见的RNA修饰之一，在RNA代谢、核输出和翻译中起着重要作用。然而，RNA m5C甲基化在先天免疫中的潜在作用仍然难以捉摸。本研究发现NSUN2(一种m5C甲基转移酶)的缺失显著抑制了多种RNA和DNA病毒的复制和基因表达。作者发现这种抗病毒作用主要是由增强的I型干扰素(IFN)反应驱动的。抗病毒信号通路依赖于胞质RNA传感器RIG-I，而不是MDA5。在人类A549细胞中，NSUN2缺失后m5C的转录组全图谱显示，几种丰富的非编码RNA (ncRNAs)的m5C甲基化显著降低。然而，病毒RNA的m5C甲基化并未因NSUN2缺失而明显改变。在NSUN2缺失的细胞中，宿主RNA聚合酶(Pol) III转录的ncRNAs，特别是RPPH1和7SL RNA，大幅上调，导致细胞质中未屏蔽的7SL RNA增加，而7SL RNA是RIG-I介导的IFN反应的直接配体。在NSUN2缺失的细胞中，抑制Pol III转录或沉默RPPH1和7SL RNA可抑制IFN信号传导，部分挽救病毒复制和基因表达。最后，在离体人肺模型和小鼠模型中，NSUN2的缺失抑制了病毒复制并减少了发病机制，伴随着I型IFN反应的增强。总的来说，本研究数据表明，RNA m5C甲基化通过调节ncRNA的m5C甲基组及其表达来控制抗病毒先天免疫。

第四篇 IF:38.079

主要内容：

lncRNAs通常是5'帽和3'聚腺苷化，类似于大多数典型的mRNA。然而，最近的研究揭示了一类具有独特结构的与snoRNA相关的lncRNA。作者鉴定了一个新的与snoRNA相关的lncRNA，命名为LNC-SNO49AB，包含两个C/D盒snoRNA序列，SNORD49A和SNORD49B;并表明LNC-SNO49AB代表了一种未报道的lncRNA类型，具有5'端m7G和3'端snoRNA结构。LNC-SNO49AB在白血病患者样本中高表达，沉默LNC-SNO49AB在体外和体内显著抑制白血病进展。亚细胞定位表明LNC-SNO49AB主要位于核仁内，并与核仁蛋白纤维蛋白相互作用。然而，LNC-SNO49AB不参与2'-O-甲基化调节，这是snoRNA的经典功能;相反，它的snoRNA结构影响lncRNA的稳定性。进一步研究发现，LNC-SNO49AB可以直接结合作用于RNA 1的腺苷脱氨酶(ADAR1)，促进其同二聚化，并具有较高的RNA A-to-I编辑活性。转录组分析显示，LNC-SNO49AB和ADAR1敲低分别在下游信号通路，特别是细胞周期通路中具有非常相似的RNA修饰变化模式。这些发现提示了一类以前未知的与snoRNA相关的lncRNA，它们通过一种独立于snoRNA引导的rRNA修饰的方式在核仁中起作用。这是首次报道lncRNA通过增强ADAR1二聚体来调节全基因组RNA A-to-I编辑，从而促进造血恶性肿瘤，这表明lncRNA-sno49ab可能是针对白血病治疗的新靶点。

第五篇 IF:12.067

主要内容：

非小细胞肺癌(NSCLC)在所有恶性肿瘤中死亡率最高。长链非编码RNA (long noncoding rna, lncRNAs)在肿瘤进展中的作用是当代研究热点。基于对TCGA的综合分析，确定了lncRNA RMRP是与非小细胞肺癌低生存率相关的高度上调的lncRNA之一。N(6)-甲基腺苷(m6A)在RMRP中富集，增强了RMRP的RNA稳定性。体外和体内实验表明，RMRP促进NSCLC细胞增殖、侵袭和迁移。机制方面，RMRP将YBX1招募到TGFBR1启动子区域，导致TGFBR1转录上调。TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路也受RMRP调控。此外，RMRP促进了肿瘤干细胞的特性和上皮间质转化，从而促进了放疗和顺铂的耐药。临床数据进一步证实RMRP与TGFBR1呈正相关。总之，本文揭示了m6A RNA甲基化介导的RMRP稳定性通过调节TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路促进NSCLC的增殖和进展。

总之，甲基化虽然出道多年，但是热度不减当年，想研究甲基化的小伙伴可以方心大胆的干。小云后边会继续给大家详细解读甲基化相关的文献，不想错过的小伙伴一定要关注小云哦~