科学丨蛋白稳定网络的调节促进肿瘤对致癌KRAS抑制剂的耐药性

针对既往有着“不可成药”靶点之称的KRAS的研发，近年来成为研究热点领域。在实现了两款针对KRAS G12C靶点突变的抑制剂的上市以后，如何降低KRAS G12C抑制剂的耐药问题，也是亟待解决的难点。本文就Science期刊上的一篇文献进行编译，以飨读者的同时，增加该领域知识储备。

INTRODUCTION

KRAS是人类癌症中最常见的突变基因之一。尽管在开发直接靶向突变KRAS靶点的抑制剂方面取得了进展，并批准了KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib，用于治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌癌症（NSCLC）患者。但多种临床和临床前证据表明，对KRAS抑制剂（KRASi）的适应性耐药性是快速的，几乎是不可避免的。患者的异质性耐药性机制以及与靶向多种KRASi耐药性途径（如受体酪氨酸激酶（RTKs）、细胞外信号调节激酶（ERK）和AKT）相关的剂量限制毒性仍然是该领域研究进展的主要障碍。

RATIONALE

大多数癌症需要一个平衡的蛋白质稳态（proteostasis）网络来维持肿瘤原性生长。治疗通常会破坏蛋白质稳态并诱导蛋白质毒性应激（proteotoxic stresses）。残留的耐药细胞必须克服蛋白质稳态网络的不平衡以维持生存。驱动致癌基因如何组织蛋白质稳态网络以及绕过致癌基因依赖性的蛋白质稳态重编程机制，从而使肿瘤对靶向治疗产生获得性耐药性，目前还大部分未知。在这项研究中，我们研究了致癌KRAS对蛋白质稳态的调控以及导致KRAS抑制获得性耐药的蛋白质稳态网络重构。

RESULTS

我们的研究表明，致癌KRAS对于癌细胞的蛋白质质量控制至关重要。通过遗传或药物抑制致癌KRAS，可以迅速关闭细胞质和内质网两个蛋白质质量控制机制，这两个机制是蛋白质稳态网络的两个关键组成部分，通过抑制主要调控因子热休克因子1（HSF1）和肌醇依赖酶1a（IRE1a）实现。然而，耐受KRAS抑制的残留癌细胞通过一个与内质网应激无关的磷酸化机制直接重新激活IRE1a，重新建立了蛋白质稳态并保持对KRAS抑制的获得性耐药性。我们在IRE1a中鉴定了四个由致癌信号调节的磷酸化位点（Ser525、Ser529、Ser549和Thr973），这些位点与IRE1a自磷酸化位点不同，但对增强蛋白质稳定性是必需的。IRE1a在这些位点的磷酸化阻止了IRE1a与SEL1L/HRD1 E3连接酶复合物的结合，从而阻碍了IRE1a的泛素依赖性降解，稳定了蛋白质。这些位点是KRAS抑制剂耐药肿瘤中多个耐药机制的汇合点。RTK介导的ERK重激活和AKT的过度激活使IRE1a在KRAS抑制剂耐药肿瘤中发生非传统磷酸化，从而恢复了其蛋白质稳定性并重新建立了蛋白质稳态。遗传或药物抑制IRE1a会瓦解重构的蛋白质稳态网络，并克服对KRAS-MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）抑制剂的耐药性。

CONCLUSION

这项研究揭示了致癌信号和蛋白质质量控制机制之间的直接相互作用，并揭示了应对KRAS抑制时蛋白质稳态重构的机制。多种耐药机制通过ER应激无关的磷酸化作用于IRE1a，恢复了蛋白质稳态并促进了KRAS抑制耐药肿瘤的生长。针对这一关键汇合点进行治疗是克服KRAS抑制耐药的有效策略。

KRAS抑制后蛋白质稳态重编程

在致癌KRAS的抑制过程中，既抑制了细胞质蛋白质质量控制机制，也抑制了内质网蛋白质质量控制机制，通过抑制HSF1和IRE1a实现。残留的细胞在KRAS抑制后通过受体酪氨酸激酶介导的ERK重激活和AKT高度活化直接恢复IRE1a的磷酸化，从而阻止IRE1a被SEL1L/HRD1介导的泛素化和降解。多种异质性耐药途径汇合于IRE1a，重新建立蛋白质稳态并促进对KRAS抑制的耐药性。

致癌KRAS失活重新编程蛋白稳定

致癌KRAS失活影响蛋白稳定调节网络的关键节点

KRAS-MAPK信号通过抑制SEL1L-HRD1介导的IRE1a泛素化来稳定IRE1a

ERK直接磷酸化并稳定IRE1a

多种途径汇聚恢复抗KRASi的癌症细胞中的IRE1a

IRE1a inhibition sensitizes oncogenic KRAS-driven tumors to MEK      inhibition.

IRE1a抑制增强肿瘤对sotorasib的反应

IRE1a抑制增强KRAS G12C驱动的肿瘤对sotorasib的反应

参考文献

Lv X, Lu X, Cao J, Luo Q, Ding Y, Peng F, Pataer A, Lu D, Han D, Malmberg E, Chan DW, Wang X, Savage SR, Mao S, Yu J, Peng F, Yan L, Meng H, Maneix L, Han Y, Chen Y, Yao W, Chang EC, Catic A, Lin X, Miles G, Huang P, Sun Z, Burt B, Wang H, Wang J, Yao QC, Zhang B, Roth JA, O'Malley BW, Ellis MJ, Rimawi MF, Ying H, Chen X. Modulation of the proteostasis network promotes tumor resistance to oncogenic KRAS inhibitors. Science. 2023 Sep 8;381(6662):eabn4180. doi: 10.1126/science.abn4180IF: 56.9 Q1 . Epub 2023 Sep 8. PMID: 37676964IF: 56.9 Q1 .