基于转化医学的中医药防治血管生成相关心血管疾病概况

2022-05-24 08:45 作者:TMR出版集团 0人读过 | 我要投稿

导读

心血管疾病作为困扰人类的重大医学和科学难题，严重危害人类健康和生命安全，仍然是目前人类的首要死因。中医药在防治心血管疾病中发挥着不可替代的作用，具有自身的特色和明确的优势，然而其机理的不清楚阻碍了其进一步推广，也不利于心血管疾病的预防和治疗。转化医学倡导学科间交叉整合、学组间交流协作，在基础研究和临床应用间建立有效的互动联系，引领更多医学研究聚焦临床疾病的防治，加速由“发现”到“实现”的转变，最终使患者受益，即“来自临床，服务临床”，为中医药学这一来源于临床实践的学科发展和研究方向提供了借鉴模式。基于此，考虑到血管生成在心血管疾病的发生和转归中扮演的重要角色，本文在转化医学理念指导下，从理论基础、病机病理、应用方药和物质基础四个方面，整理了血管生成相关心血管疾病的中医药论治概况，旨在从临床实践经验到现代基础研究总结中医药防治的转化医学经验，为相关疾病的基础研究和临床诊治提供依据。

Citation：Cui HR, Zheng JX, Zhang XY, Shang HC. Prevention and treatment of traditional Chinese medicine against angiogenesis-related cardiovascular diseases based on translational medicine. TMR Modern Herbal Medicine. 2022; 5(2):8.

1. 前言

心血管系统是脊椎动物胚胎发育的第一个功能器官系统，也是维持体内组织平衡的基础。心血管疾病作为困扰人类的重大科学难题，严重危害人类健康和生命安全，过去30年来，相关领域的基础和临床研究取得了可观的进步，但心血管疾病仍然是目前人类最首要的死因（如图1所示）。血管生成（angiogenesis）是血管结构形成的基础，血管生长过程的任一环节出现问题，都会引起血管功能的障碍，从而导致人类多种疾病的发生。近年来，科学家们一直关注血管生成在心血管疾病和动脉粥样硬化中所扮演的不同角色。研究表明，促血管生成因子被广泛认为是治疗缺血性心脏病及增强动脉内皮保护功能的强有力药物，目前广泛开展的经皮冠状动脉腔内成形术和冠状动脉旁路移植术等介入研究，仅适于直径大于2mm的动脉，对直径小于2mm的动脉和一些冠状动脉弥漫性病变、多次手术或缺乏动静脉移植物等的患者仍无法进行以上的再血管化治疗；而促进缺血区的治疗性血管新生策略可以通过刺激心肌缺血区小血管生长和侧枝循环的形成实现心肌缺血区的自我搭桥，对相当数量的弥漫性冠脉病变以及难以接受传统血管重建治疗的患者，可能成为一种极具吸引力的治疗模式。相反，新生血管的形成促进了动脉粥样硬化斑块的病变，并且是导致斑块破裂不稳定性的关键因素，抑制性血管生成策略可以有效改善动脉粥样硬化的疾病进展。

中医药在防治心血管疾病中发挥着不可替代的作用，具有自身的特色和明确的优势，然而其机理的不清楚阻碍了其进一步推广，也不利于人类疾病的预防和治疗。1992年，Science杂志发表文章，提出了“Bench to Bedside”(B to B)概念，意思是将实验室的研究发现转化为临床使用的诊疗技术和方法的过程。1996年，Lancet杂志首次提出了“Translational Medicine”，即转化医学这一新名词，其强调基础科学与临床实践的有机结合。2003年，美国国立卫生研究院 Zerhouni 教授提出转化医学是把医学基础研究成果快速有效地转化为临床治疗手段，强调从实验室到病床旁的连接，通常称之为“从实验室到病床”（Bench to Bedside），其目标是改变基础医学与临床医学、预防医学、药物研发和健康促进之间相对独立的研究现状，建立彼此之间的紧密联系，缩短从实验室研究到临床诊疗的过程，将基础研究获得的成果快速转化为预防、诊断和治疗的方法和产品；同时，将临床发现的问题及时反馈到实验室，从而进行更深入的研究，推动医学全面可持续的发展。转化医学倡导学科间交叉整合、学组间交流协作，在基础研究和临床应用间建立有效的互动联系，引领更多医学研究聚焦临床疾病的防治，加速由 “发现”到“实现”的转变，最终使患者受益，即“来自临床，服务临床”。此后，转化医学越来越受到全球医药界关注，目前已成为医药领域新的研究及应用热点，也为理解中医药防治血管生成相关心血管疾病提供了新的契机。基于此，本文基于转化医学思想，从理论基础、病机病理、应用方药和物质基础三个方面，整理了血管生成相关心血管疾病的中医药论治概况，旨在从临床实践经验到现代基础研究总结中医药防治该疾病的转化医学经验，为相关基础研究和临床诊治提供依据。

图1. 心血管疾病药物疗法的局限性

2. 理论基础

“经脉为里，支而横者为络”，作为中医药防治血管生成相关心血管疾病的核心指导原则，络脉络病理论是中医药理论体系中重要组成部分，自内经、难经中提出络脉的概念，奠定了理论基础以来，于汉代以《伤寒杂病论》为代表应用于临床，至明清时期，以叶天士、喻昌为代表的医家为该理论发展做出了一定贡献，迄今，现代医家努力尝试以现代科技阐释络脉络病学说的科学内涵，将现代研究成果结合到络脉络病理论及临床论治中，承前人之所成，启后世之法门。

2.1 春秋战国时期

春秋战国时期提出了络脉的概念，奠定了络脉络病理论的基础。《黄帝内经》提出络的概念，出现了络、络脉、血络、阳络、阴络等以络为中心的提法，《灵枢·脉度》记载：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙”，初步奠定了络脉络病理论的基础。《黄帝内经》认为，络脉的生理功能包括贯通营卫、津血互渗作用、渗灌气血、沟通表里经脉等，在络病的诊治方面提出了结络、血络、盛络、横络、虚络等专业术语及“络病治血”、“以见通之”等治则。

2.2 汉代至明末

汉代张仲景将前人总结的络脉络病理论成果从辨证论治的角度应用于临床实践，其著作《伤寒论》、《金匮要略》论述了络脉病证的病机、治法及方药，认为络病的病机包括外邪入络、络脉损伤、络脉空虚、瘀血凝络、痰饮阻络等，主要采用辛温通络、化痰逐瘀通络、活血通络、行气化瘀通络、虫蚁搜剔通络等治法，常用方药包括旋覆花汤、下瘀血汤、大黄虫丸等，为后世医家提供了理论与实践依据。隋唐宋金元时期，王叔和、巢元方、朱丹溪等医家论述了络脉相关的症候病因与小活络丹、芎归汤等治法方药，发展了络脉络病理论。

2.3 明清时期

明清时期，温病学派的发展从病因分析和诊治要点等方面为络脉络病理论的学说完整性发挥了重要作用。叶天士提出了“久病入络”、“久痛入络”等络病特点，在《临证指南医案》中记载了癥积、痹症等诸多络病相关诊治的病案，总结了络病的常见病证与论治方法，善用辛温通络、辛润通络、辛香通络、虫蚁通络、辛甘通补、滋润通补等方药，提倡“络以辛为泄”、辛润结合的用药特点。吴鞠通强调“初病入络”，重视毒邪对络病的致病特点，发展了叶氏“久病入络”、“久痛入络的学术思想。”

2.4 近现代

近现代，随着疾病谱的变化，现代医家借鉴现代医学的概念及诊治方法，致力于发展络脉络病理论。王永炎院士系统总结了络脉研究，提出了络病的概念及诊疗新思路，为脑病的理论和诊疗作出了突出的贡献；张伯礼院士提出久病入络的现代病理实质；吴以岭院士提出基于络病理论的络脉学说，系统阐释了络病的症候特点及辨治方法，为心脑血管疾病的理论和诊疗创新提供了完整的理论依据。

3. 中医学病机和现代医学病理

络道亢变，涉及到动脉粥样硬化等，这类病证的常见病因包括外感六淫、内生七情，如血结、寒气、温邪、邪风、木火、暑邪、饮气、悬饮、虐邪、瘀热、血伤等邪气扰动络脉，导致络脉内环境失稳定，络道增生无制，病变涉及脏腑、气血津液、阴阳、神志等功能与形质变化，如图1.4所示。例如，“令邪客于皮毛，入舍于孙络，留而不去，闭塞不通，不得入于经，流溢于大络，而生奇病也”。现代医学认为，动脉粥样硬化的危害性在于其不稳定斑块突发破裂所导致的致命性病变，Paterson第一个提出血管滋养管是斑块内出血的主要来源；Barger 等人发现在动脉粥样硬化病人冠状动脉中存在大量斑块微血管，并且提示斑块新生血管形成在动脉粥样硬化的发病机理中起重要作用；研究表明内膜新生血管形成和出血是与易损斑块密切相关的组织病理学特征。不稳定斑块中新生血管的形成增加。这些新生血管具有较弱的完整性从而易发生泄漏，引起复发性出血事件，在此过程中红细胞被输送到斑块坏死核心，进而引起炎症和氧化应激反应。单核细胞，巨噬细胞，嗜中性粒细胞和肥大细胞等促炎症细胞从新生血管中渗出并穿过血管外膜，促进慢性炎症的发生。因此人们认为血管形成与心血管事件的发生相关，并且具有预测价值。

络脉不充，涉及到缺血性心脑血管疾病，常见病因为外感六淫、内生七情，导致邪气阻隔、络脉气血不通，营血亏虚、络脉空虚不能内守，或病邪伤及络脉络血，病变涉及脏腑、气血津液、阴阳、神志等功能与形质变化。例如，直接导致死亡的急性缺血性心肌梗死，特征性在于心肌细胞由于长期缺血，缺氧，导致心肌灌注降低，从而引起心肌损伤、心功能不全和心力衰竭，中医学病机为心之脉络淤塞、脉络津血互换障碍导致的心神失养。缺血性心脏病仍位于全球死亡原因首位。自2000年美国心血管病年会提出“治疗性血管新生疗法”以来，促血管新生治疗药物一直是生物医学上的研究热点。科学研究表明，经促血管新生治疗后，心脏缺血区域新生血管的数量有所增加，血流量增加，梗死区域面积缩小，心肌细胞重新获得氧气及营养物质，局部代谢水平明显改善。同时心肌细胞凋亡和坏死的程度明显降低，心脏射血分数增加，心功能得以恢复。因此该治疗方法被人们称之为“药物性心脏自身搭桥”。多项研究表明当机体处于急性应激状态时，血管内皮生长因子（VEGF）与碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）共同促进着血管内皮细胞的增殖分化，激活缺血区域新生血管的形成，从而迅速且有效地促进着心肌缺血区域侧支循环的重新建立，改善机体的急性缺血，缺氧状态。迄今为止，促新生血管治疗的尝试已产生较好的临床益处。如图2所示。

图2. 血管生成相关心血管疾病的中医学病机示意图

3. 应用方药

3.1 活血化瘀法

“凡血证总以去瘀为要”，活血化瘀通络法重在调和营卫，养血和络，扶正培本。常用中药包括活血化瘀药（红花、川芎、郁金、莪术、姜黄、乳香等），解毒凉血散结药（黄连、丹参、白花蛇舌草、苦参、栀子、蒲公英等），补气护卫药（黄芪、人参等），藤类药（大血藤、鸡血藤等），虫类药（水蛭、土鳖虫等）。临床常用复方包括扶正培本类（平调饮、扶正抗癌汤、小柴胡汤、肺岩宁方等），活血化瘀类（血府逐瘀汤、桃红四物汤、瘀毒清等），解毒散结类（鳖甲煎丸、改良莪术汤、消痰散结方、六神丸、清香散等），益气扶正类（参七汤、补中益气汤等），祛瘀生新类（生化汤、血府逐瘀汤、复元活血汤等）。

3.2 温阳益气法

“脉为血之府，气为血之帅”，“经脉者，行血气而营阴阳”，“病在脉，调之血；病在血，调之络”，调和血脉、温阳益气对促血管生成功能有重要作用，益气行血以充其脉、益气生血以通其络，温阳则气血畅行，血脉和调，脉络通则络道生。常用中药包括活血化瘀类（川芎、当归、丹参等）、温阳类（桂枝等）、补益类（党参、黄芪等）。临床常用复方为温通和脉类（和血生络方、温阳益心方等）。

图3. 血管生成相关心血管疾病的中医治法方药

4. 物质基础

进一步，对上述方药涉及主要成分的干预作用进行总结，包括红花、川芎、莪术、姜黄、黄连、丹参、白花蛇舌草、苦参、黄芪、人参、当归、水蛭、土鳖虫、淫羊藿、山茱萸、太子参、天麻、山楂、红景天、五味子、沙苑子、高良姜、雷公藤、藤黄、柴胡、石斛、穿心莲、京大戟、青蒿、马钱子、大黄、栀子等30余种中药。研究发现，红花中红花黄色素能促进急性心肌梗死大鼠的梗死边缘区血管生成，羟基红花黄色素A能通过降低基质金属蛋白酶-3的蛋白表达发挥血管生成抑制作用；丹参的丹参酮ⅡA、丹参多酚酸和水溶性成分能促进血管生成，丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹酚酸能抑制血管生成；人参的人参皂苷Rg1能促进血管生成，人参皂苷Rg3能抑制血管生成；川芎的川芎嗪、姜黄的姜黄素、黄连的小檗碱和黄连碱和盐酸小檗碱、白花蛇舌草的不同提取物、苦参的苦参碱和氧化苦参碱、土鳖虫提取物、五味子的五味子多糖、沙苑子的沙苑子苷、高良姜的高良姜素、雷公藤的雷公藤红素、藤黄的藤黄酸、柴胡的柴胡皂苷b2、石斛的金钗石斛多糖、穿心莲的穿心莲内酯、京大戟的京大戟二氯甲烷、青蒿的青蒿琥酯、鳖甲水提物、马钱子的马钱子碱、大黄的大黄素、栀子的栀子苷被报道具有显著的血管生成抑制作用；莪术中莪术醇、黄芪的黄芪甲苷和黄芪皂苷Ⅳ和毛蕊异黄酮、当归的当归多糖、水蛭的水蛭素和天然水蛭素、淫羊藿的淫羊藿苷、山茱萸的莫诺苷、太子参的太子参环肽B、天麻的醇提物、山楂的牡荆苷、红景天的红景天苷能促进血管生成。如表1所示。

表1. 中药成分对血管生成的干预作用

5. 结语

当今转化医学已经成为医学研究的重要趋势和前沿领域，随着转化医学理念和模式的不断发展与成熟，中医药发展迎来了重大机遇，同时也面临着严峻挑战。重视临床需求，结合临床，开展基础研究供给侧创新，是中医药研究的未来方向和关键路径。“夫脉者，血之府也”，临床治疗性血管生成疗法即刺激缺血组织促血管生成和建立侧支循环，类似于中医药论治的“生脉”理论，包括“生血”、“生新”、“生肌”；临床抑制血管生成疗法即抑制肿瘤新生血管以阻断营养供应，类似于中医药论治的“化瘀散结”，本文在转化医学思想指导下，综述了血管生成相关心血管疾病的中医药防治概况，认识到，中医药学科惟有利用好自身的优势，强化转化医学研究，同时充分吸收现代生物医学的技术手段，才可能培育出一批具有较高临床价值的上市品种，从而更好地为人类健康事业服务。

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期刊介绍

TMR Modern Herbal Medicine

(ISSN: 2537-9798) 是由 TMR Publishing Group 支持的同行评审、开放获取的季刊。

TMR Modern Herbal Medicine 专注于中草药及天然药用植物的相关研究，包括但不限于：各种中草药及天然药用植物的栽培、鉴定和加工，中草药及天然药物成分、单药或复方药的药理学、毒理学研究，中草药及天然药物的临床研究，结合现代科学技术进行的药物研发以及所涉及的新方法和新技术，如人工智能、数据科学、纳米医学、网络药理学、系统生物学等。

重点出版植物、天然产物等与中草药相关研究的创新理论、创新成果、创新技术、创新方法和临床应用，促进传统医学的现代化、规范化和国际化。期刊栏目包括文章、综述、研究方案、研究报告、病例报告、信函等。