【小A杂谈】发现有偶然，科学无捷径：纪念Pleiocarpamine的62年克级合成之旅

7月24日，美国化学会志上“悄无声息”地发表了一篇有关高张力吲哚生物碱Pleiocarpamine以及其衍生物的合成工作[1]。如果说这是合成史上浓墨重彩的一笔太显夸张，但在吲哚生物碱合成史上，这绝对是值得记录的一个瞬间。很少有分子像Pleiocarpamine这样诡谲，从上个世纪六十年代开始花费了化学家们这么多年的光阴。如果只是考虑吲哚生物碱[2]，即便是高张力的Strictamine、Vincorine，容易散架的Arborisidine，还是笼状的Alstonlarsine A，都已经有了不止一条路线。至于被合成了无数遍的Strychnine，早已经不是新鲜的目标分子了，更不要提基本几类的吲哚生物碱集群式合成已经实现[3]。然而，此前Pleiocarpamine竟然只能从植物中提取，一点也不符合21世纪人类面对自然的“高傲”。

现在，人类终于做到了。看完逆合成分析，请别急于按照正向顺序通览合成路线——这也许是个学习的陷阱，只能学到策略（Tactic），学不到战略（Strategy）。不妨试试倒着读合成路线[4]——Pleiocarpamine这个分子一共只有A-E五个环，它看似只是“一个中等难度的分子”，但是从哪里去关上最后一个环就如同开奖，切错了就前功尽弃。每关一个环，就会向分子内引入环张力，当需要克服的张力超过一定的限度，就无法通过常规的化学反应继续关环了。对于Pleiocarpamine，人们已经几乎把所有环都切了一遍（红）。例如，凡是试图最后关上C环的路线都“死得很惨”；通过C-N键最后关E环则是仿生的策略，关环效果尚可但立体控制一般。而这篇文章的作者最后关上的是吲哚B环（蓝），这也是迄今为止效果和立体控制都最成功的。笔者想说，此次成功无疑是建立在前人大量失败基础上的。在这个世界上，真正的奇迹大概很少。

不惜歌者苦，但伤知音稀。据笔者了解，有一些不从事全合成研究的读者也（主动或被动地）阅读一些全合成文献，试图从全合成中学习新反应、新思路。有些糟糕的是，在一小部分人眼中，优美的合成变成了反应的堆砌，有新反应就是“好的”合成，没有新反应就是“没意思”的合成，全然不去了解该类分子合成研究的历程，更无法体会全合成工作的难度。实际上，如果连一些最基本的反应条件和机理都不能牢固掌握，也只能囫囵吞枣地去速览这些精美的作品，最后便想当然地以为，在如此复杂的分子上进行化学反应与在那些简单而扁平的分子上进行研究是一样的，于是读得越多偏见越深。笔者虽然已经离开了这个领域，但仍然极力反对这种态度，每每听到这类点评就如坐针毡，想要跳起来指责他们的亵渎。但那又如何呢？笔者终究还是没有跳起来。人与人之间的思想隔阂是如此之大，唯一共通的，大概是人类普遍拥有着的好高骛远、不劳而获的世纪幻想。笔者已经没有什么吐槽的心力，只想说：发现有偶然，科学无捷径。

参考阅读

[1] 10.1021/jacs.3c05811

[2] 10.1016/j.gresc.2021.10.009（关于这几个分子的文献太多，请恕笔者不能一一列举，感兴趣读者可根据名称逐一查询）

[3] (1) 10.1016/j.chempr.2017.04.007 (2) 10.1038/s41557-023-01264-4.

[4] 还有一个原因，全合成的最后几步往往是在高度复杂的中间体上进行的。因此，能够用于最后几步转化的往往是人类掌握的有机反应中普适性和兼容性最强的那一部分，它们和“核心反应”一样值得被关注。而在路线前部出现的反应，应重点关注其来源的广泛性、重现的稳定性和扩量的可行性。

最后更新2023-07-30