Nat Med：130多万人的GWAS分析，揭示抑郁症复杂的遗传基础
抑郁症是常见的精神疾病。近日，Thomas D. Als 和Anders D. Børglum等人通过全基因组关联研究识别了243个风险位点，发现抑郁症高度多基因，对其他精神疾病也有影响。性别和复发风险显著。这有助于深化抑郁症研究和精准治疗。
他们的成果发表在最新一期的Nature Medicine杂志上，名为 “Depression pathophysiology, risk prediction of recurrence and comorbid psychiatric disorders using genome-wide analyses”
抑郁症是复杂精神疾病，患病率15-20%，常伴发病和高死亡率。抑郁症患者患其他精神障碍风险升高，双向关联。遗传研究显示遗传影响，但遗传信息在临床应用中仍有挑战。最新全基因组关联研究揭示了多个抑郁症风险位点，解释遗传性一部分。未来需更大规模研究深入了解抑郁症遗传基础，并改善精神病学诊断和治疗。
1. 全基因组关联
作者分析了基于丹麦出生人口的iPSYCH里面的抑郁症患者病例队列，包括1981年至2008年期间接受治疗的个体。与最新的抑郁症 GWAS（2021年5月，18,629病例和17,841对照）相比，iPSYCH2015队列扩展了数据，最终涵盖30,618名DEP和38,200名对照。加入FinnGen研究的数据后，总共有371,184名抑郁症和978,703名对照。使用METAL进行了SNP影响的元分析，发现了243个不同位点的303个全基因组显著关联 （图1）。
GCTA-COJO条件关联分析保留了251个独立SNP。其中，64个位点是新发现，其中三个最重要的位点分别位于NEGR1、SORCS3和HIST1组蛋白簇附近，与抑郁症相关。此外，GABRA1位点的发现提示GABA受体在抑郁症病因中可能起作用，这对抗抑郁药的治疗具有潜在重要性。
图1. 曼哈顿图和抑郁症的TWAS
2. 遗传相关性和遗传性
使用LDsc分析GWAS元分析，表明主要源自多基因信号。单个GWAS显示显著的遗传相关性，支持元分析。iPSYCH队列SNP遗传性估计值（ℎ2SNP = 0.167）较其他队列高（图2），可能与样本特征有关。抑郁症与多个表型显著相关，包括精神障碍、ADHD、ASD、BP、SZ、ANX、酒精依赖和大麻使用障碍。MiXeR分析发现大约11,750个常见变异与抑郁症相关，显示抑郁症是基因最多的精神疾病之一，风险变异数量约为7,000-10,500。研究揭示了抑郁症与多种表型之间的遗传重叠关系。
图2.使用MiXeR的抑郁症和选定的表型之间的遗传重叠
3. 组织和细胞型富集
作者对GWAS结果在人体组织的转录组学剖面进行了检验。结果显示，脑组织中具有显著的富集现象，包括所有脑组织。细胞类型富集分析表明，主要神经元细胞类型，如多巴胺能和GABA能神经元，也与之显著相关。此外，在人类前额叶皮层中，GABA能神经元和少突胶质细胞祖细胞（OPC）在产前阶段富集。通过LD评分分析和表观基因组图交叉，再次观察到大脑和非大脑组织之间的富集差异。总体而言，神经元细胞类型在遗传性影响方面表现最为显著，与突触丧失和功能连接缺陷相关，而星形胶质细胞和少突胶质细胞谱系中的富集则有待深入研究。
图3.细胞型富集
4. 与认知表现的关联
教育水平与抑郁症负遗传相关性显著。作者分析了抑郁症多基因评分与费城神经发育队列中15项认知测试的关系，包括执行控制、情节记忆、复杂认知、社会认知和感觉运动速度。抑郁症 PRS与抽象思维和心理灵活性呈负相关，且更严格的抑郁症定义呈现更强的负关联，包括执行控制和口头推理领域，关注注意力、抽象思维和心理灵活性（ 图4），这与观察性研究一致，指出抑郁症患者在执行功能、记忆、语言和注意力等认知领域表现较差，提示遗传抑郁症风险与社区青年中特定认知功能减弱相关。
图4. 抑郁症 PRS与认知能力的关联
5. 经常性抑郁症的风险预测
为了研究PRS是否可预测首次抑郁症患者的复发，作者进行了Cox回归分析，估计了医院首次诊断为抑郁症的个体在时间推移中发生第二次抑郁症发作的风险。结果表明，抑郁症 PRS升高与第二次抑郁症发作风险增加相关。例如，在第十个抑郁症 PRS分位数中，风险显著增加。同样，随着时间，第二次诊断抑郁症的绝对风险增加，第十个分位数达到38%，而最低和中分位数分别为29%和33%（图5）。其他精神疾病PRS分析中，仅BP PRS显著相关。
图5. 按多基因评分分层的再发和发展共病疾病的绝对风险
总结
作者对130多万人进行了抑郁症 GWAS元分析，发现了251个独立风险变体，其中64个为新的。研究聚焦潜在因果基因，揭示了神经发育、产前GABA能神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞谱系的新富集。研究还确认了抑郁症亚组中的多基因结构，并强调了高风险抑郁症病例中的复发和精神病并发症风险增加，为精确精神病学方法提供了重要信息。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02352-1
参考文献
Als TD, Kurki MI, Grove J, et al. Depression pathophysiology, risk prediction of recurrence and comorbid psychiatric disorders using genome-wide analyses. Nat Med. 2023;29(7):1832-1844. doi:10.1038/s41591-023-02352-1
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
