Nature：研究首次揭秘人类大脑调控食欲的这条关键神经环路

最近出现的更为准确的环路探测技术证明了在啮齿类动物中，海马体参与了食欲产生的过程。据报道，这种功能至少部分是由外侧下丘脑（LH）的输入介导的，包括那些涉及产生食欲的外侧下丘脑神经肽。然而，这个回路在人类中仍然亟待探索。

基于以上背景，2023年8月30日美国宾夕法尼亚大学Casey H . Halpern研究团队在Nature发表论文“An orexigenic subnetwork within the human hippocampus”。 从影像学、电生理、 病理学角度揭示了外侧下丘脑在人类的食欲环路中的作用。

本研究得出了以下结论：从结构上看，食欲环路的纤维汇聚于海马体的背外侧（即 dlHPC）；同时通过对dlHPC 的单脉冲刺激进一步验证了LH 和 dlHPC 之间的相互连接，即导致 了LH 区域的急剧且快速的诱发场电位的电压偏转。另外，dlHPC包含了可能源自 LH 体细胞的黑色素聚集素（MCH+） 的投射。从功能上讲，dlHPC 在预期高热量、甜味脂肪溶液时表现出了特定的场电位响应。总的来讲，肥胖患者的 LH-dlHPC 环路受到涉及饮食模式失调的干扰。

图 1. dlHPC 子区域参与与食物相关的食欲环路的信号加工

1. dlPFC 的在食欲处理中的作用

作者使用来自 7T 人类连接组计划 (n = 178) 的高分辨率标准化数据进行概率性纤维追踪成像，发现纤维束成像定义的 LH连接汇聚于dlHPC 子区域。同时，作为验证，作者通过单脉冲电刺激的手段来探究甜味脂肪乳和中性味道的溶液在 dlHPC 的电生理反应是否有区别，以及 dlHPC和非-dlHPC (non-dlHPC) 的电生理特征是否不同。结果表明，特定条件下dlHPC在预期（anticipation）过程中甜味脂肪溶剂比中性溶液所诱导出的刺激前标准化低频功率（大约 3-14 Hz，主要持续峰值约为 4-6 Hz） 要显著增高（P < 0.05）。这些结果与仅反映视觉处理的低频功率相反。同时，随着试验次数的增加，研究团队还发现低频功率簇与甜味脂肪溶液的预期的试验次数显著相关（P = 0.0021），但与口味中性溶液无关（P = 0.292）。

作为验证，另外一个视觉提示的任务——货币激励延迟任务范式提示，与零收益相比，收到货币收益或损失并没有引起 dlHPC 低频簇中功率的增加。总之，这些结果说明了 dlHPC 作为食欲产生子网络节点的解剖学特异性，以及该区域低频功率簇对食物相关食欲处理的特异性。

2.LH 和 dlHPC 之间的诱发电位

该研究还对受试者进行了直接、单脉冲电刺激试验，并从 LH 和对甜味脂肪溶液有响应 的dlHPC 电极进行了记录。 测量了（1）刺激 dlHPC 中两个对甜味脂肪溶液有响应电极后 LH 中记录的诱发电位（图 2c（左））和（2）在刺激包括 LH 电极在内的一对电极后，两个dlHPC 中对甜味脂肪溶液有响应电极中记录的诱发电位。

图 2. 使用单脉冲电刺激分解人类 LH–dlHPC 食欲处理环路

在对甜味脂肪溶液响应 的dlHPC 电极施加刺激脉冲后，所观察到的诱发电位的特征是快速、尖锐、负电压偏转（约 25 毫秒）并缓慢返回基线，在LH 区域内的单个电极中记录到的总持续时间为 0.88 秒。围绕 LH 区域电极的类似刺激脉冲也会引发诱发电位，其特征是早期正偏转，随后负偏转并返回基线，dlHPC 中两个电极记录的总持续时间为 0.27-0.29 s。另外，LH 电极和 dlHPC 电极之一之间的平均响应幅度相似。

在刺激另一个区域后在两个区域中记录的这些快速诱发电位表明它们之间存在环路上的直接相互作用，并且可能是双向的。

图 3. 使用 3D 组织学剖析人类 LH–dlHPC 食欲处理环路

3.MCH+ 到 dlHPC 的投射

鉴于 MCH 是 LH 区域产生的一种促食欲神经肽，在食欲处理中具有明确的作用，该研究接下来测试了 dlHPC 亚区域中的 MCH+ 投射。为此，团队利用了人体组织死后样本并进行了溶剂清除器官的免疫标记 3D 成像 (iDISCO) 程序，该技术实现了在组织立方体内携带特定肽的轴突投影的 3D 免疫染色和可视化。

首先，作者手动识别了高分辨率 MNI 09c 大脑模板中相应冠状切片中样本的位置。其次，提取了包含模板大脑中的 dlHPC 子区域具有代表性的背外侧部分（图 3a（中））。然后根据 iDISCO 脑清除程序（图 3a（右））对该切片进行处理，并进行 MCH（和 Alexa Fluor 647）染色（图 3b）。结果显示，通过 大脑清除 3D 组织学可视化，dlHPC 切片包含MCH+ 食欲产生相关的投射。

图 4. dlHPC-LH 回路涉及人类饮食行为失调且与肥胖状态相关

4.LH–dlHPC 环路与肥胖有关

该研究继续将来自容易暴食的人群（n = 34，女性）的影像数据被细分为超重/肥胖（n = 17）组和瘦（n = 17) 组。通过感兴趣的标准化海马亚区域和基于解剖图谱的 LH 共同注册到从这些入组患者获取的图像中，便在该队列中确认了 dlHPC 包含先前由 LH 连接所定义的的 LH-dlHPC 节点（图 4a）。作者还发现，与 dlHPC 之外（non-dlHPC）的海马体素相比较，队列中与标准化 LH 连接 的左侧（P = 0.00006）和右侧（P = 0.00097）dlHPC的体素显著更高（图 4b）。

接下来该团队还评估了超重/肥胖组和瘦组之间 LH-dlHPC 回路的结构和功能连接是否存在差异。结果发现，与瘦的参与者相比，超重/肥胖者的 dlHPC 和 LH 区域之间的静息态功能连接 (rsFC) 显着降低（P = 0.018；图 4c）。与瘦组相比，肥胖/超重组中 dlHPC 和 LH 区域之间基于概率纤维束描记的结构连接指数 (CI) 也显着降低 (P = 0.042)，但是这种显著性只存在于左侧 (P = 0.295）半球（图4d）。通过在non-dlHPC 海马体素和 LH 区域之间进行类似的分析，该研究证实了这些连接性发现是 dlHPC 的亚区域所特有的。

结论

从结构上看，食欲环路的纤维汇聚于海马体的背外侧（即 dlHPC）；同时通过对dlHPC 的单脉冲刺激进一步验证了LH 和 dlHPC 之间的相互连接，即导致 了LH 区域的急剧且快速的诱发场电位的电压偏转。另外，dlHPC包含了可能源自 LH 体细胞的黑色素聚集素（MCH+） 的投射。从功能上讲，dlHPC 在预期高热量、甜味脂肪溶液时表现出了特定的场电位响应。总的来讲，肥胖患者的 LH-dlHPC 环路受到涉及饮食模式失调的干扰。