文献解读 | 全基因组和多组学研究发现女性阿尔茨海默病的新风险基因

期刊：Alzheimers Dement （IF=16.655）

技术：WGS+多组学分析

导读

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，是失智症最常见的病因。仅在美国，AD影响580万人。科学家发现了一些增加患阿尔茨海默病风险的基因变异，载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因是65岁以后发生的AD最确定和最强的遗传风险因素，但只有大约40% 的AD病例携带该等位基因，这意味着其他基因与这种疾病的基因组成有关。这篇文献发表于《Alzheimer’s  & Dementia》研究人员发现了一个MGMT的新基因，该基因变异提高女性患阿尔茨海默病的患病风险。  

主要内容

1. 队列GWAS研究发现相同的新易感位点

研究人员进行了两项AD的全基因组关联研究（GWAS），一项是在阿尔茨海默病遗传学联盟（ADGC）的10340名ε4女性中，另一项是在近亲Hutterite家族的31名成员（22名女性）中。Hutterites 家族是一个中欧血统的创始群体，定居在欧洲的中西部地区。因其隐蔽与世隔绝的社会，Hutterite家族的基因库非常小，成为研究疾病遗传原因的候选群体。

结果显示，在ADGC（rs12775171，OR=1.4，P=4.9×10-8）和Hutterite（rs12256016和rs2803456，OR=2.0，P=1.9×10-14）数据集中发现了AD与MGMT变异的新关联。多组学分析显示，在女性中观察到单核苷酸多态性（SNPs）、DNA甲基化CpGs、MGMT表达和AD相关的神经病理特征之间最显著和数量最多的关联。

2. 多组学数据与AD的关联分析

先前一项关于胶质母细胞瘤的表观遗传学研究报告，MGMT启动子区域的DNA高甲基化导致了MGMT的低表达和随后的功能缺陷，表明这种表观遗传机制至少可以部分解释所观察到的MGMT SNP与AD风险的关联。为了验证这一假设，我们评估了399例AD和376例ROSMAP尸检大脑中AD相关的MGMT SNPs (rs12775171、rs11596752和rs11016864作为rs2803456和rs12256016的代理)与MGMT位点CpG位点甲基化水平、MGMT基因表达和Aβ、p-tau和NFT测量之间的关联.

研究人员利用多组学数据和来自人类脑组织的其他AD相关特征进一步评估了 MGMT发现，具有修复DNA损伤作用的MGMT的表观遗传调节基因表达与标志性AD蛋白、β-淀粉样蛋白和tau蛋白的发展显著相关，尤其是在女性中。

3. MGMT启动子区域与AD相关SNP和甲基化位点的相互作用

PcHi-C揭示了一个复杂的调控景观，包括MGMT启动子和SNPs 的强关联(r2 > 0.8)与ADGC和Hutterite GWAS中的lead SNPs与CpG1、CpG4和CpG5之间的长期相互作用。所有这些相互作用都依赖于发展环境，并受限于特定的时间窗口。

为了进一步预测MGMT变异可能作为调控元件的细胞类型，研究人员检测了不同细胞类型(大脑、心脏、肠道、胰腺、肺和血细胞)中MGMT位点的染色质状态。数据显示9个与MGMT或EBF3启动子相互作用的变异中的6个映射在人类神经组织中可访问的染色质区域内。其中5个SNP(rs11596752、rs35890176、rs61859925、rss56800605和rs12255679)似乎只调节增强子活性。

参考文献：

Chung J, Das A, Sun X, et al. Genome-wide association and multi-omics studies identify MGMT as a novel risk gene for Alzheimer's disease among women [published online ahead of print, 2022 Jun 30]. Alzheimers Dement. 2022;10.1002/alz.12719. doi:10.1002/alz.12719