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【汇总】上海药物所李亚平老师在肿瘤免疫治疗领域的研究成果

2021-12-05 10:10 作者:北科纳米  | 我要投稿


1. Science Immunology:肿瘤微环境激活型抗体纳米粒用于免疫联合治疗


该抗体药物递送系统通过疏水相互作用共包载光敏剂分子ICG和PD-L1免疫检查点抗体(αPD-L1),形成粒径约为150 nm的纳米颗粒。到达肿瘤后,抗体纳米粒在肿瘤微环境基质金属蛋白酶作用下特异性切除聚乙二醇外壳,实现αPD-L1的瘤内缓慢释放。在808 纳米波长近红外光照射下,ICG光敏剂可发挥光动力效应,生成活性氧诱导肿瘤部位炎症反应,提高肿瘤免疫原性,促进细胞毒性T淋巴细胞瘤内浸润。


2. Nature Communications:构建新型肿瘤疫苗,为肿瘤术后个性化免疫治疗提供新思路

 

该课题从荷瘤小鼠的移植瘤中分离出单个肿瘤细胞,将免疫抑制调节分子JQ1(BRD4抑制剂)和光热分子ICG共装载到灭活肿瘤细胞中。同时利用渗透性多肽制备温敏水凝胶,包载载药肿瘤细胞,从而制备成个性化肿瘤疫苗PVAX,PVAX可在肿瘤手术切除的创口注射给药。结果显示:在808 nm激光照射下,PVAX能够实现高效光热转化,产生光热效应,激发JQ1和肿瘤相关抗原释放。释放的肿瘤抗原可以促进肿瘤组织中树突细胞(DC)熟化进而增加CD8+ T 细胞浸润,JQ1则显著下调肿瘤组织和肿瘤细胞表面的程序化死亡受体1(PD-L1)表达,阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路,增强PVAX的抗肿瘤免疫应答效应。同时,PVAX还能激活肿瘤特异性免疫记忆效应,有效抑制手术后乳腺癌的复发和转移。


3. Nano Letters:合成的高密度脂蛋白用于抑制肝癌生长并增强PD-1阻断治疗 


成像引导的肿瘤消融和纳米疫苗接种是实现持久的疾病控制和长期的无进展生存期(PFS)的一种有前途的方法。该课题合成的高密度脂蛋白(sHDL),可以将光热剂DiR和其他药物递送到肝癌细胞(HCC)的细胞质中,从而可以在体内进行影像学指导的联合治疗。通过单次注射,sHDLs减轻了肿瘤负担,触发了免疫原性细胞死亡(ICD),促进了树突状细胞(DC)的成熟,并增加了CD8 + T细胞的浸润使肿瘤对PD-1阻断敏感。使用装载了DiR、STING激动剂vadimezan以及PD-1阻断剂的sHDL,可以实现肿瘤的高效抑制。如果用增强HCC细胞ICD的化疗药物mertansine 替代vadimezan,会干扰DC的成熟和随后的CD8 + T细胞活化,导致不佳的治疗效果。该课题强调了在肿瘤疫苗接种过程中诱导癌细胞特异性ICD和同步的DC激活的重要性。


4. Advanced Materials:肿瘤微环境活化前药囊泡用于化学免疫治疗


该课题通过将奥沙利铂(OXA)前体药物与聚乙二醇化光敏剂(PS)整合成一体的纳米平台,使其在酸性和酶促的肿瘤微环境中显示出特异性积累、活化和深度穿透的能力。研究表明,OXA原药可以与PS协同作用,触发肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)。进一步促进树突状细胞(DC)成熟,促进DC抗原呈递,最终产生抗肿瘤免疫。αCD47可以进一步阻断CD47,消除肿瘤部位的免疫抑制。


5. Advanced Materials:二元协同前药纳米粒介导的高效免疫治疗


该课题设计构建了一种智能前药纳米粒 (Binary cooperative prodrug nanoparticles, BCPN),实现二元协同、双管齐下高效免疫治疗肿瘤。研究发现:BCPN可以把化疗药物奥沙利铂的前药分子和IDO-1酶抑制剂NLG919的二聚体高效共递送到肿瘤组织,然后在肿瘤细胞还原环境中,前药分子被还原激活释放活性奥沙利铂和NLG919单体。奥沙利铂可刺激肿瘤细胞发生免疫性细胞死亡,提高肿瘤组织免疫原性,诱导机体对肿瘤细胞的特异性免疫反应,增加肿瘤组织内CTL的浸润,促使“冷瘤”转变为“热瘤”。NLG919可有效抑制IDO-1酶活性,缓解IDO-1酶对CTL的抑制作用,克服肿瘤抑制微环境。


6. Advanced Materials:利用光诱导纳米颗粒增强药物递送提高肿瘤免疫治疗效果


该课题设计的LINC由光敏剂脱镁叶绿素A(PPa)、吲哚胺-2,3-双加氧酶-1(IDO-1)抑制剂(NLG919)二聚体和奥沙利铂(OXA)前药组成。通过静脉注射的LINC积聚在肿瘤部位以产生近红外(NIR)荧光信号。在荧光成像指导下,进行第一次近红外激光照射诱导产生活性氧(ROS)导致聚乙二醇(PEG)裂解,促进纳米粒子在肿瘤处的滞留和深度穿透。第二次NIR激光照射时,LINC有效地引发免疫应答并促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的肿瘤内浸润。此外,LINC递送的NLG919可有效抑制IDO-1活性,逆转免疫抑制性肿瘤微环境。LINC介导的化学免疫疗法抑制了肿瘤生长、肺转移和肿瘤复发。


7. Advanced Materials:鸡尾酒递药策略助力乳腺癌治疗


该课题设计了一种鸡尾酒递药策略:通过构建时空可控纳米粒(PM@THL),将针对普通肿瘤细胞和肿瘤干细胞的化疗与免疫检查点阻断疗法整合起来,PM@THL具有胶束-脂质体双层结构及酶敏感/酸敏感双重响应性,可有效将化疗药物紫杉醇、抗CSC药物硫利达嗪及PD-1/PD-L1小分子抑制剂HY19991包载其中,用于转移性乳腺癌的治疗。

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