22版CSCO肝癌指南更新回顾，浅谈恒瑞的双艾组合出海成功率
MD，我特么穷成什么样了，跑你家讹饼吃了，真TM瞧不起人
—罗永浩
老罗某次公司聚餐，选择在了一家披萨店，上了个沙拉50%的烂菜叶子，然后老罗很生气地发了一条博客，店方才知道得罪了大V，紧急托人公关，并许诺免费送披萨饼，于是有了老罗的上述吐槽。
为何开头会用老罗的这一桩往事来作为楔子呢？送给一些随意玩转规则的企业，认为人情关系大于规则的企业，即使玩烂了觉得随意给点好处就能打发。时代已变，严谨认真，公开透明，才能永远立于不败之地。为何这么生气，就是看到某家国内吹不下去了，在吹海外公司如何猛，相关信息披露也钻空子，不守规矩。算了，还是言归正传，谈科学问题吧。
对于HCC（肝细胞癌）的基础机制研究及药物进展，一直有关注。对已经更新的2022版CSCO 原发性肝癌诊疗指南，一直未仔细看，趁周末，仔细研读下，并根据新版指南展示的药物竞争格局，浅谈肝癌领域研究趋势及前几天热议的恒瑞的双艾出海的事件。
——22版CSCO肝癌系统治疗更新要点——
一、晚期HCC一线治疗策略选择更新要点
肝功能Child-PughA级或较好的B级（≤7分）I级专家推荐：
增加“信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（1A类证据）”；
增加“度伐利尤单抗联合替西木单抗（1A类证据）”；
增加“阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（1A类证据）”；
增加“阿可拉定（1B类证据）”。
肝功能Child-PughA级或较好的B级（≤7分）II级专家推荐：
增加“具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液，消癌平（通关藤）注射液/口服液等（2A类证据）”；
增加“度伐利尤单抗（1A类证据）”；
删除“索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗（2B类证据）”。
肝功能Child-PughA级或较好的B级（≤7分）III级专家推荐：
删除“阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）”；
增加“索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗（2B类证据）”。
肝功能Child-PughB级（＞7分）和C级I级专家推荐：
增加“阿可拉定（1B类证据）”；
增加“具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液，消癌平（通关藤）注射液/口服液等（2A类证据）”。
个人解读：双达（信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物）组合和双艾（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）组合都进入到晚期HCC一线治疗队列。晚期HCC一线的免疫联合治疗逐步成为新的标准一线方案。未获批先进指南的现象也可以看出CSCO的魄力，从多纳非尼到双艾，还有就是尚未在国内获批的替西木单抗，增加“度伐利尤单抗联合替西木单抗（1A类证据）”
我们对比下2022版 NCCN指南 ，新增度伐利尤单抗（2A类证据）和帕博利珠单抗（2B类证据）。优先推荐方案毫无疑问还是T+A方案。
2022 ASCO GI大会上公布了D+T方案的阳性研究结果。应该是推荐度伐利尤单抗联合替西木单抗，却为何只推荐度伐利尤单抗单药，是否是因为替西木单抗尚未获得FDA批准，出于临床不可及的考量只推荐了度伐利尤单抗？
二、晚期HCC二线治疗策略选择更新要点
肝功能Child-PughA级或较好的B级（≤7分）I级专家推荐：
增加“帕博利珠单抗（1A类证据）”；
在“PD-1单抗中”删除“纳武利尤单抗、帕博利珠单抗”，增加“替雷利珠单抗”并对文字表述进行调整。
肝功能Child-PughA级或较好的B级（≤7分）II级专家推荐：
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼证据级别由“2B类证据”调整为“2A类证据”；
删除“索拉非尼（既往未使用过）（2B类证据）”；
增加“具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液，消癌平（通关藤）注射液/口服液等（2A类证据）”。
肝功能Child-PughB级（＞7分）和C级I级专家推荐：
增加具有肝癌适应症的现代中药制剂的具体名称“如榄香烯注射液/口服液，消癌平（通关藤）注射液/口服液等（2A类证据）”
个人解读：从更新后的CSCO肝癌指南来看，患者的二线治疗可选择I级专家推荐的瑞戈非尼、PD-1单抗（帕博利珠单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗等）、阿帕替尼作为首选方案，其次就是II级的联合化疗以及III级双免疫治疗。
——内卷加剧，出海热潮不断——
对于当下生物医药领域的研发内卷和竞争白热化的态势，在创新药支付体系尚未完全改善之前，出海成为一种很好的选择。但从信达到君实和和黄的接连受挫，足见当下的出海之路还是比较艰难的。但也可以看到是存在进步的。信达的由于只有PFS和一些硬伤，我们不再回顾。仅拿近期的君实和和黄的为例。
5月2日，和黄医药宣布，美国FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA认为当前基于两项成功的中国 III 期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该完整回复函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。
5月2日，君实生物宣布，美国FDA寄发了一封关于PD-1特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信。回复信要求进行一项质控流程变更。君实计划与FDA直接会面，并预计于2022年仲夏之前重新提交该BLA。回信中提到，待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻。具体现场核查时间将另行通知。
和黄的可惜
而此次和黄医药也很有代表性，已经在中国有两项 III 期研究（ SANET-ep 和 SANET-p 研究）是成功了的，而且也做了美国的桥接研究，并且获得了FDA的快速审批通道，也拿到了孤儿药的资格，这些殊荣的获得，原本应该是板上钉钉的事情。我本人不大认为这是政治因素的影响，对于FDA的做事风格，还是比较敬佩的。从和黄公布的信息来看，被要求补做美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持证据，那就极有可能美国桥接试验数据的人群选择或者取得的数据结果，不足令人信服。那如若做国际多中心试验，对于原本想以小适应症为快速突破口，在美快速上市的机会消失，那还会再花费时间和金钱去补做大三期吗？
君实的可惜
君实收到的回复则更令人惋惜：待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻。具体现场核查时间将另行通知。
也就是因为疫情的影响，美国FDA相关人员无法到达现场进行质控流程变更的考察，时间暂定，对于以鼻咽癌这个小适应症，快速申请上市的契机也丧失掉了。且君实近期发布的公告，一季度PD-1的销量惨不忍睹，出海又蒙上阴影，着实是祸不单行。
随着中国近年来对于美国FDA担任过职务人员的吸引力的增强，以及中国企业与国外MNC的合作，对于如何有效选择合适的小适应症，摸准玩法中可以选择的快速渠道，如在国内完成II期/III期研究，在美国以桥接试验为跳板，从面子和里子上尽可能满足ICH规则。但这种玩法，必须建立在国内数据足够能打，经得起现场检验，美国桥接试验的人群选择，具有代表性，不是具有偏倚性的，否则，国际多中心III期试验是必须做的。我不认为相对客观的医学试验，会掺杂太多政治因素，反倒是你去将这些事情往政治上牵扯，从长远角度来说，更不利于国际接轨和医药行业的健康长足发展。正如，基于FDA在阿尔茨海默症领域批准新药上市引起的众多FDA官员的辞职，说明还是有非常多的坚守行业初衷的专家在主导FDA之后的审慎工作。那CDE年前的指导原则也是一脉相承的。规规矩矩，严谨认真落实医药行业存在的初衷，治病救人，符合伦理，方是正道。
——恒瑞双艾肝癌适应症出海？——
在以上的背景介绍以后，我们再看最近FDA的重量级专家的表述：
华盛顿特区的非营利性组织“患者负担得起的药物”(Patients for Affordable drug)主席David Mitchell表示，制药公司没有按预期使用这项路径，反而有太多的企业设法找到这里面的漏洞然后加以利用。David Mitchell是FDA审查抗肿瘤药物的独立委员会的消费者代表。
对于惯常使用合适的适应症快速获批上市的一众企业又当头棒喝。在愈加严格和完善的体系建设之后，出海将更加考验试验设计的合理性。
恒瑞鉴于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的开放标签试验，对照组采用的是索拉非尼，达到了PFS和OS主要终点，上市申请在获得NMPA受理之际，计划向FDA递交新药上市的沟通交流申请。回顾下2022版NCCN肝癌指南推荐的一线标准治疗方案只是T+A一种，肝癌的异质性还是非常强的，不同国家和地区的致病因素及患者情况千差万别，出海的成功性着实令人心虚。
相关的争论网络上已经很多了，我们还是搁置争议，努力避免投机取巧的考量吧。
