HLA-G和NK细胞受体KIR2DL4的相互作用协调乳腺癌对曲妥珠单抗的耐药

越来越多的证据表明，免疫系统对曲妥珠单抗治疗乳腺癌的疗效有重大贡献。

人源化单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab），也称为赫赛汀（Herceptin），已成功用于HER2阳性转移性乳腺癌或已扩散至淋巴结或表现出其他高危特征的早期肿瘤。但单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab）的低反应和经常出现的耐药，严重影响了其治疗HER2阳性乳腺癌的疗效，因此，探讨HLA-G在乳腺癌曲妥珠单抗诱导的抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)调节中的作用有重要意义。

曲妥珠单抗是一种重组 DNA 衍生的人源化单克隆抗体，是由悬浮培养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞 CHO)生产的，临床适应症包括：HER2阳性的转移性乳腺癌、HER2阳性的早期乳腺癌、转移性胃癌等。

人类白细胞抗原-G(human leukocyte antigen-G，HLA-G)是位于人第6号染色体短臂上的一群紧密连锁基因群，由Geraghty于1987年首次克隆出来，属于人类一种非经典的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)的I类分子，具有选择性组织分布的特点，表达于母胎界面绒毛外滋养细胞、一些肿瘤细胞系、肿瘤活检组织和一些感染及正常组织细胞，以及心脏移植后的移植物细胞等。

NK 细胞是抗肿瘤免疫的关键参与者。以前的研究表明，NK 细胞的杀瘤活性受免疫检查点分子控制，如 NKG2A/CD94、TIGIT 和 Tim-3.9。表达高水平 HLA 的肿瘤细胞I 类分子还可以通过 KIR 的参与来抑制 NK 细胞。因此，阻断 HLA 分子与抑制性受体之间的相互作用是治疗性增强 NK 细胞反应的重要策略。

来自空军军医大学基础医学院的研究人员发现，HLA-G通过与NK细胞受体KIR2DL4结合，使乳腺癌对曲妥珠单抗脱敏。除非HLA-G参与，KIR2DL4促进ADCC并形成一个与IFN-y产生的调节回路，其中IFN-y通过JAK2/STAT1信号上调KIR2DL4,KIR2DL4与Fcy受体协同增加NK细胞的IFN-V分泌。

曲妥珠单抗治疗肿瘤细胞和NK细胞导致细胞因子产生异常，其特征是TGF-B和IFN-Y过量，随后增强HLA-G/KIR2DL4信号传导。此外，这些细胞因子通过上调肿瘤细胞上的PD-L1和NK细胞上的PD-1来降低NK细胞的细胞毒性。通过KIR2DL4阻断HLA-G信号改善了her2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗治疗的体内易感性。

这些发现为乳腺癌曲妥珠单抗耐药机制提供了新的见解，突出了HLA-G/KIR2DL4信号通路在ADCC调节中的作用，以及细胞因子依赖的与PD-L1/PD-1免疫检查点的相互作用。