诱导靶蛋白降解小分子PROTAC/有柔性和长的连接体PROTACs

蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimera,PROTAC),利用双功能嵌合体分子同时结合靶蛋白和E3连接酶,使靶蛋白被泛素化标记,从而进入蛋白酶体途径被降解。PROTAC嵌合体分子由三部分组成:结合靶蛋白的配体、结合E3泛素连接酶的配体、以及两者之间的连接链(linker)。分别以CDK4/6和EGFR为靶点合成了一系列化合物,从中筛选出能有效降解靶蛋白的PROTAC嵌合体分子。

PROTACs通过对E3泛素连接酶的活性进行靶蛋白泛素化并随后被26S蛋白酶体降解来介导所需靶蛋白质的降解。蛋白质与泛素(一种小的蛋白质修饰剂)的结合对于26S蛋白酶体调节蛋白质降解。蛋白质降解的ATP依赖途径,利用该系统进行靶向蛋白质降解的应用。蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种异双功能分子,由以下三部分组成:(1)结合靶蛋白的配体;(2)用于招募E3泛素连接酶(E3招募元件;E3RE)以促进靶蛋白泛素化的配体;(3)连接这些配体的连接体。

17-ODYA、2,2-Oxybis(ethylamine)、2,3,4,6-Tetra-o-acetyl-alpha-galactosylpyranosyl bromide、2-((Azido-PEG8-carbamoyl)methoxy)acetic acid、2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)phthalimidine-C5-Br、2-(2-(6-chlorohexyloxy)ethoxy)ethanamine hydrochloride 

PROTAC-抗体偶联物 (PAC) 分子

异质双功能纳米分子PROTAC

PROTAC靶蛋白的配体-E3连接酶的配体

可降解的PROTAC小分子

有柔性和长的连接体PROTACs

诱导靶蛋白降解小分子PROTAC

瑞禧WFF.2022.7