可降解的PROTAC小分子/PROTAC靶蛋白的配体-E3连接酶的配体

蛋白水解靶向嵌合体( proteolysis targeting chimeras，PROTACs）通过连接基团将靶蛋白配体与E3连接酶配体利用化学键连接，将E3连接酶“募集”到靶蛋白附近，并利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统，实现靶蛋白的泛素化标记和蛋白降解。靶蛋白一旦被降解，PROTACs分子便游离出来，参与到下一轮的蛋白结合-降解循环中，表现出超化学计量比的催化特性。

针对Bcl-2家族蛋白，通过设计靶向Bcl-2家族蛋白的PROTACs分子，多轮催化靶蛋白的泛素化及降解，补偿Bcl-2/Mcl-1 抑制剂亲和力较弱的缺陷;同时通过与不同靶蛋白分别形成稳定的靶蛋白-PROTAC-E3连接酶三者复合物，实现了选择性降解Bcl-2和 Mcl-1蛋白，获得能够靶向PPIs 靶点的PROTACs。

将E3连接酶CRBN蛋白的配体泊马度胺和 Bcl-2/Mcl-1双抑制剂S1-6和 Nap-1用烷基链或聚乙二醇链相连，构建了两个系列靶向 Bcl-2家族蛋白的 PROTACs，分别为HI-H5和 C1-C5。其中C3和C5能够分别泛素化并依赖蛋白酶体途径降解Mcl-1和 Bcl-2蛋白，C3对Mcl-1蛋白的半数降解浓度DCso为0.7 uM，C5对 Bcl-2蛋白的 DCso为 3.0 uM。

构效关系分析结合分子动力学模拟表明了PROTACs分子结构中合适长度和构象的连接基团，可以使不同靶蛋白与E3连接酶分别形成稳定的靶蛋白-PROTAC-E3连接酶三者复合物，从而以一个非选择性的 Bcl-2家族蛋白为基础，获得了选择性的 Bcl-2家族蛋白PROTACs。

2-(Azido-PEG3-amido)-1,3-bis(carboxylethoxy)propane、2-(Azido-PEG3-amido)-1,3-bis(NHS ester)、2-(Benzyloxy)ethanol、2-(Biotin-amido)-1,3-bis-(C1-PEG1-acid)、2-Amino-1,3-bis(carboxylethoxy)propane

杂合双功能小分子化合物PROTAC技术

蛋白水解靶向嵌合分子

PAC的 PROTAC-linker偶联物

靶蛋白配体-Linker-E3 配体

烷基链类PROTAC 连接子

烷基/醚类连接子PROTAC分子

PEG 类PROTAC 连接子（4 个单元）合成小分子

瑞禧WFF.2022.7