AASLD报道｜高复发风险肝细胞癌术后辅助治疗研究结果披露
——2022 AASLD肝癌术后辅助治疗结果——
第73届美国肝病研究学会年会(AASLD2022)正在举行中，国内多家企业的多项研究有最新数据的报道，我最为关心的还是肝癌术后辅助治疗的研究结果。
尽管肝切除术是肝细胞癌（HCC）患者的最佳治疗方法，然而，术后5年复发率高达70%，复发是肝癌患者死亡的主要原因。近年来，几种免疫检查点抑制剂已被官方指南批准用于晚期肝癌的治疗。同时，几项肝癌术后高发风险的免疫检查点抑制剂的随机对照试验正在进行中。然而，临床实践中没有关于此类患者辅助免疫检查点抑制剂的安全性和有效性的研究报道。因此，研究人员计划在一项前瞻性队列研究中（NCT05221398），研究辅助免疫检查点抑制剂对肝癌复发高危因素患者的安全性和有效性。
因为未看到AASLD 2022大会摘要，以下的信息，来源于网络报道，有待具体研究摘要披露后再跟进。
该研究纳入肝切除术后肝癌复发高危患者。通过影像学检查，确定治愈性肝切除术两个月后无复发。2019年3月至2022年3月，82例(15.8%)患者接受了辅助ICIs (n= 32)或不接受TKIs (n= 50)，而其他436例(84.2%)患者未接受辅助治疗。中位年龄分别为50岁(29 - 74岁)和54岁(23 - 82岁)。
ICIs包括卡瑞利珠单抗 (n= 20)，替雷利珠单抗(n= 24)， 特瑞普利单抗 (n= 17)和信迪利单抗 (n= 21)。
TKIs包括仑伐替尼 (n= 13)， 索拉非尼(n= 7)和阿帕替尼 (n= 12)。
中位随访24.2个月(范围2.78至43.46个月)，281例(54.2%)复发事件发生(ICIs单药治疗组21例(42.0%)，ICIs + TKI组15例(46.9%)，对照组245例(56.2%)。未观察到与治疗相关的死亡。
在可评估的患者中，接受辅助治疗的患者的中位RFS比未接受辅助治疗的患者长(21.2个月 vs. 14.5个月)。辅助ICIs患者的RFS趋势高于对照组患者，但无统计学意义，PSM前(P=0.135)和PSM后(P=0.054)。亚组分析显示，有或无TKIs的辅助ICIs患者有相似的RFS。
这种研究结果，无疑是令人遗憾的。在肝癌术后高发风险患者领域进行ICIs治疗的试验，既往追踪时，已经有7项III期临床研究。正如晚期HCC领域，有研究失败的研究，也有更多基于ICIs的方案的研究获得成功。但毫无疑问的一点，随着ICIs不断治疗前移，在成功性和风险性俱有的术后辅助阶段，正迎来诸多研究结果披露的阶段。而在免疫获益型的肾癌，2022 ESMO大会上披露的数据，令人惋惜。
——肾癌免疫辅助治疗III期研究——
2022年ESMO大会整体看下来，具有独创性的值得大写特写的研究较少，反倒是一些原本充满期望的大III期研究皆报道出隐性结果，肾癌免疫辅助治疗的3项III期研究正是其中典型的代表：IMmotion010研究、CheckMate 914研究、PROSPER研究。再汇总分析讨论前，我们先分别整理下三项研究此次报道的LBA内容。
#LBA66 IMmotion010研究 阿替利珠单抗
背景
局部进展肾细胞癌的标准治疗是肾切除术，但很多患者dou 会术后复发，严重阻碍患者生命周期的延长。
IMMOTION 010是一项III期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，评估了阿替利珠单抗（抗PD-L1单抗）单药在肾切除术后疾病复发风险较高患者辅助治疗对比安慰剂的有效性和安全性。
方法
关键纳入标准包括具有透明细胞或肉瘤样特征且具有复发风险（T2 Grade [Gr] 4, T3a Gr 3/4, T3b/c or T4 any Gr, TxN+ any Gr or M1 resected with no evidence of disease）的肾癌患者， 按1:1比例随机分为两组，分别接受阿替利珠单抗 1200 mg IV q3w 或 安慰剂 IV q3w，治疗时常为16个周期或1年。
主要研究终点是研究者（INV）评估的无病生存率（DFS）。
次要终点包括OS和独立审查机构（IRF）评估的ITT人群中的DFS，以及PD-L1 IC≥1%（VENTANA SP142 IHC 测定）患者的INV-DFS和IRF-DFS。
结果
2017年1月3日至2019年2月15日，778名患者被随机分为阿替利珠单抗组（n=390）或安慰剂组（n=388）。数据截止日期（2022年5月3日）的初步分析，中位随访时间为44.7个月，最低随访时间为38.6个月。没有患者继续接受研究治疗。
基线特征在各组之间基本平衡。阿替利珠单抗的INV-DFS中位数为57.2个月（95% Cl：44.6，NE），安慰剂组为49.5个月（47.4，NE）（HR:0.93；95% Cl：0.75，1.15；P=0.495）。关键次要研究终点如下表所示。
安全性分析，接受阿替利珠单抗或安慰剂治疗的患者中，发生Gr 3/4不良事件（AE）的比例分别为27%（106/390）和21%；Gr 5不良事件发生率<1%（1/390），与治疗无关的不良事件发生率<1%（3/383）。
结论
在ITT人群中，与安慰剂相比，阿替利珠单抗作为术后高复发风险肾癌患者的辅助治疗，并没有改善临床结果，但具有可管理的安全性。将进一步提供亚组数据。
#LBA4 CheckMate 914 研究 O+Y
背景
CheckMate 914（NCT03138512）是一项三期、随机、双盲、多中心、两阶段试验，评估了NIVO+IPI vs PBO（A部）或NIVO单药vs NIVO+IPI vs PBO（B部）在肾切除术后复发风险高的局部肾细胞癌患者中的疗效。本次大会报告了本试验A部的初步分析。
方法
CheckMate 914关键入选标准：手术切缘阴性>4的部分肾切除术或根治性切除术12周以内的透明细胞癌患者，TNM病理分期T2a（等级[G]3或4）N0M0、T2b（任何G）N0M、T3（任何G）、N0M0，T4（任何G）N0MO或任何T（任何G）、N1M0；没有临床/影像学证据的残留病灶或远处转移。
患者按1:1随机分配至NIVO 240 mg Q2W（×12剂量）+IPI 1 mg/kg Q6W（×4剂量）或PBO对照组，持续24周或直至疾病复发/不可接受的毒性。分层因素：TNM分期和肾切除类型。主要终点：盲法独立中心评价的无病生存率（DFS）；次要终点包括总体生存率和安全性。
结果
816名患者随机分为NIVO+IPI组（n=405）和PBO组（n=411）。中位随访37.0个月（范围为15.4-58.0），未达到DFS的主要疗效终点（HR，0.92；95% Cl，0.71-1.19；P=0.5347）。
NIVO+IPI组中位DFS未达到，PBO组的中位DFS为50.7个月；24个月DFS率分别为76.4%和74.0%。在接受NIVO+IPI与PBO治疗的患者中，88.9%和56.8%报告了任何级别的治疗相关不良事件（AE）；28.5%和2.0%报道≥3级治疗相关AE。治疗相关AE导致29.0%的患者停用NIVO+IPI，1.0%的患者停用PBO。
#LB67 PROSPER 研究 纳武利尤单抗
背景
该研究是一项III期随机、开放、标签试验，在肾切除术前纳武利尤单抗新辅助治来后，术后辅助再使用纳武利尤单抗，与单独手术相比，在患有高风险肾细胞癌的患者中验证疗效和安全性。
方法
≥T2或TanyN+ 的拟行肾切除术（部分或根治）的肾细胞癌患者。
在研究组中，手术前给予1剂纳武利尤单抗（480mg，Q4W），术后给予9剂纳武利尤单抗辅助治疗。对照组为手术后监测组，不使用安慰剂。仅纳武利尤单抗组需要进行基线肿瘤活检。
主要研究终点为所有患者的无复发生存期（RFS）。次要研究终点包括肾透明细胞癌患者的RFS、总生存期（OS）和生活质量评估。
结果
2017年2月至2021 6月，819名患者被随机分为围手术期nivo组（404例）和单纯手术组（415例）。入选时的临床分期为53% cT2、47% cT3-4、17% cN1和4% cM1；83%的患者为透明细胞肾细胞癌。提前停止了试验。两组之间的RFS相似（HR:0.97；95%置信区间：[0.74-1.28]；P1侧=0.43）。在分析时OS尚未成熟，但在研究组之间没有统计学差异（HR:1.48；95%可信区间：[0.89–2.48]；P1侧=0.93）。两组患者的退出率相似，约为12%（nivo组为48/404，而手术组为50/415）。20%接受nivo治疗的患者至少经历了一次可归因于nivo的3-4级AE，而对照组为6%。最常见的治疗相关3-4级不良事件为肾损伤（1%对2%）、皮疹（2%对0%）和脂肪酶升高（4%对<1%）。nivo组有15例（4%）死亡，而单纯手术组有18例（4%）。
结论
围手术期nivo并未改善复发风险高的RCC患者的RFS。虽然数据尚不成熟，但不同组之间没有统计学差异。
——思考——
目前，免疫在围术期的探索，在很多实体瘤领域都有开展，在免疫获益的肾癌，进展更快，但目前来看，上述的两项术后辅助免疫单药III期试验，一项免疫单药的新辅助和术后辅助III期试验皆失败了，无疑为免疫前移泼了一盆冷水，但值得一提的是，评估帕博利珠单抗单药辅助治疗的KEYNOTE-564研究公布了30个月的随访结果，DFS显著获益，引人深思是否是药物之间的差异性导致了最终结果的迥异还是人群的选择存在差异性，有待进一步详细数据的披露。
