有新的证明Crispr可以编辑人体内部的基因

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该技术主要限于在实验室编辑患者的细胞。新的研究表明，有望更直接地治疗疾病。

十年前，生物学家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier发表了一篇具有里程碑意义的论文，描述了细菌中发现的自然免疫系统及其作为编辑生物体基因的工具的潜力。一年后，2013年，Feng Zhang和他的麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的同事报告说，他们利用该系统（称为Crispr）在实验室编辑人类和动物细胞。这两个团队的工作导致人们对使用Crispr治疗遗传疾病的兴趣激增，以及2020年Doudna和Charpentier诺贝尔奖。

许多疾病来自基因突变，因此，如果Crispr可以剪掉或替换异常基因，理论上它可以纠正疾病。但将试管Crispr的发现转化为患者治疗方法的挑战之一是弄清楚如何将基因编辑成分送到体内需要治疗的地方。

一家生物技术公司Crispr Therapeutics通过编辑患者在体外的细胞来解决这个问题。那里的科学家使用该工具治疗了数十名镰状细胞贫血和β地中海贫血患者，这是两种常见的血液疾病。在这些试验中，研究人员提取患者的红细胞，对其进行编辑以纠正致病突变，然后将其注入体内。

但这种“体外”方法有缺点。它管理复杂，价格昂贵，用途有限。大多数疾病发生在细胞和组织中，这些细胞和组织不容易从体内取出、治疗并放回体内。因此，下一波Crispr研究的重点是“体内”编辑，即直接在患者体内进行编辑。去年，Intellia Therapeutics首次证明这是一种名为转甲状腺素淀粉样变的疾病是可能的。上周，这家总部位于马萨诸塞州剑桥的生物技术公司展示了第二种疾病的体内编辑。

在德国的一次会议上，该公司宣布，其Crispr治疗减少了六名患有遗传性血管水肿的罕见疾病的人的肿胀。在另一份声明中，该公司表示，其另一项Crispr治疗方法使12名转甲状腺素淀粉样变患者的有害蛋白质减少了90%以上，转甲状腺素淀粉样变是一种潜在的致命遗传疾病，可能导致心力衰竭。这些结果基于去年在《新英格兰医学杂志》上发表的六名患者的试验数据。

这些疾病涉及两种不同的基因，在这两种情况下，Crispr都能安全成功地编辑它们。Intellia首席执行官John Leonard表示：“这表明，我们可以在一个完全不同的基因中产生完全相同的结果。”

虽然这两项试验规模很小，而且这些最新结果尚未发表在同行评审期刊上，但密歇根大学研究Crispr的生物化学助理教授Yan Zhang表示，这些结果是基因编辑的“重大里程碑”。“总的来说，Intellia最近的阳性数据显示，有望使用Crispr疗法直接编辑人体内部的基因。”

Crispr组件无法自然地自行进入细胞，因此Intellia使用一种称为脂质纳米颗粒的输送系统——本质上是微小的脂肪气泡——将它们输送到肝脏。在Intellia的试验中，患者将这些充满Crispr的纳米颗粒一次性静脉输液到手臂的静脉中。由于血液通过肝脏，脂质纳米颗粒可以很容易地从血液中传播到那里。在肝脏中，纳米颗粒被称为肝细胞的细胞吸收。一旦进入这些细胞，纳米颗粒就会分解，让Crispr开始编辑有问题的基因。

在这两种疾病中，基因突变允许异常蛋白质横行并造成损害。在遗传性血管性水肿中，Intellia的Crispr治疗旨在消除肝细胞中的KLKB1基因，从而减少kallikrein蛋白的产生。过多的kallikrein会导致另一种蛋白质的过度生产，称为缓激肽，导致反复出现、衰弱和潜在的致命肿胀发作。

根据Intellia的新闻稿，在接受Crispr输液之前，患者每月会经历一到七次肿胀发作。在16周的观察期内，Crispr输液将这些攻击平均减少了91%。

在转甲状腺素淀粉样变中，TTR基因的突变导致肝脏产生转甲状腺素蛋白的异常版本。这些受损的蛋白质随着时间的推移而积累，导致心脏、神经和消化系统等组织出现严重并发症。这种疾病之一可能导致心力衰竭，影响全球20万至50万人。当患者被诊断出患有这种疾病时，他们预计只能多活两到六年。

Intellia的Crispr治疗旨在使TTR基因失活，并减少其产生的致病蛋白质的积累。波士顿大学医学院淀粉样变中心主任Vaishali Sanchorawala表示，Intellia报告的减少令人兴奋，“这可能会彻底改变这些患有这种疾病的患者的结果。”

一个大问题是编辑是否是永久性的。在一些患者中，Crispr在一年多的时间里表现出了希望。但肝细胞最终会再生，科学家还没有跟踪患者足够长的时间来了解从编辑细胞中分离出来的新细胞是否也会进行基因矫正。

从事体内Crispr疗法的科学家将肝脏作为初始目标，因为许多遗传疾病都与肝脏有关。由于脂质等脂肪很容易被肝脏吸收，Intellia和其他地方的科学家已经发现，它们可用于将Crispr输送到那里。

另外两家公司，Beam Therapeutics和Verve Therapeutics，也在使用脂质纳米颗粒通过基因编辑来靶向肝脏。今年7月，Verve开始了一项试验，通过碱基编辑治疗一种遗传形式的高胆固醇，这是一种更精确的Crispr形式。

但伦纳德指出，将克里斯普送到其他细胞和器官仍然是一个难题。“很难到达的是大脑和肺部。”“当你想到未来的几年时，这些领域是标准脂质纳米颗粒技术可能不起作用的领域，你可能需要其他系统。”

Crispr接下来要去哪里将取决于研究人员可以将其发送到哪里。

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