身体零件老化，与其“修”不如“换”：爱因斯坦医学院教授专访
编者按
Jean Hebert教授是阿尔伯特·爱因斯坦医学院神经科学与遗传学教授。在Replacing Aging一书中，他抨击了如今抗衰领域大火的“通过药物消除或修复细胞损伤”，指出该方法治标不治本；并提出延长寿命的关窍在于再生医学，即只有“组织和器官替换”才是延缓衰老的长久之策。此外他强调，大脑衰老是延寿之路上最最关键的一环，它的重要性高于任何其他脏器，因为“每种器官都能完整替换，只有大脑不行”。
参考链接：
https://www.youtube.com/watch?v=803WyWZkCaM
Q
您实验室的主要研究方向是什么？
A
简单来说，是通过移植或手术来延缓大脑衰老。大脑和其他器官一样，都会随年龄增长而逐步退化，我们致力于开发一种方法，来替换和修复新皮质组织，从而防止大脑衰老。
新皮质是包裹在大脑周围的六层折叠组织，样子就像一张皱巴巴的餐巾。但我们最重要的认知功能（包括意识、感知、记忆、语言和推理）都发生在这里。
Q
您此前曾专注于通过研究基因和干细胞等技术来延缓衰老，为何现在转向了“替换”组织和器官？
A
我从高中起就对遗传学很感兴趣，那时我想，“重新设计基因组让机体不会衰老”应该是个一劳永逸的办法；但后来发现在目前技术下，这种方法可行性太差。然后我又瞄准了细胞，毕竟它是生命的基本单位，修复细胞损伤或清除衰老细胞或许有些用处。
但渐渐我又发现，大部分与衰老相关的损伤都不是发生在细胞内部，而是发生在细胞之间；更重要的是，“修复”不一定能解决问题（我之后会详谈这个问题）；相比之下，“替换”或许是个可行的办法。
就像一辆汽车，只要替换零件，就有无限行驶的潜能，我们身体的细胞和组织也是如此。
20年来，组织工程和再生医学取得了长足进展，我们操纵细胞、制造组织的能力显着提高，诱导多能干细胞、生物打印等技术已让实验室培养器官成为可能。
Q
您为何想要通过替换大脑细胞来延缓衰老？
A
在所有器官中，唯一不可直接进行整体替换的就只有大脑。因为大脑中储藏着我们的思想和记忆，直接换脑等同于“你会失去从前的任何思想和记忆”，换句话说“你将不再是你”。
所以，我希望开发一种方式，在“保留自我意识”的同时，对老化的脑组织进行替换。这种方法名为“渐进式组织置换”，也就是说，不是一股脑地换掉所有组织，而是源源不断、细水长流地将新组织导入大脑，逐渐取代旧组织。
这种缓慢替换既可以通过手术在宏观尺度上实现，也可以通过细胞移植在微观尺度上发生。
Q
在大脑的不同结构中，为何选中了新皮质进行替换？
A
我们之前提到，人脑最重要的认知功能都发生在新皮质。其次，新皮质的可塑性极强：如果负责某一特定大脑功能的区域中组织被损坏，它的“隔壁邻居”（另一区域的组织）将接管该功能。
在年轻人中，大脑功能分区是相对独立的：一个区域主要负责语言，另一个负责面部识别等等。但老年人大脑中大部分组织已经退化，所以负责执行不同功能的组织不会再严格地“划区而治、各司其职”，而会更均匀、更综合地分布在新皮质周围。
Q
目前的实验进行到哪一步了？有哪些成果？
A
我们正在使用两种方法在小鼠大脑中进行渐进式组织置换实验。第一种使用胎儿组织，另一种使用干细胞和支架。
此前，研究人员已经成功实现了大脑中新组织的导入。而且在新皮质中，细胞间存在着“空间竞争”，引入的年轻组织则颇有“新官上任三把火”的架势，它们会迅速“抢占地盘”并马上开始执行对应的大脑功能。
目前的技术可以让神经活动在一个精确的区域内沉默，这块沉默区域所负责的功能就会转移到其他区域。而后，我们便可以在沉默区域附近引入新组织。
比如假设我们每天都说话，语言功能就会移动到新组织及沉默区域的邻近组织上。而一旦某个组织完全沉默，它就不具备任何认知功能了，我们可以将其切除，并腾出空间给新组织生长。
只不过囿于体型和寿命，小鼠并不是这项研究的理想动物模型。首先，小鼠的皮质和脊髓之间的距离是1厘米，而人类的距离要长得多。此外，人类组织成熟需要几个月的时间，而小鼠只需要几天或几周。
Q
实现一种大脑功能的转移需要多长时间？
A
据此前研究推测，对人类来说，至少3年时间才能让一种功能转移到新组织上。
这样一来，我们可能需要在20-30年的时间里做6次手术，所以最晚要在七八十岁的时候开始。我们想要战胜衰老，就要让大脑的每个区域更好、更持续地活动；而想实现这一点，却得先“停止”它们的活动。只不过不是在同一时间，而是多步骤多线程地循序渐进。[1]
Q
我们如何判断一种认知功能的实现是新组织在发挥功效，还是这一功能转移到了旧组织的临近区域？
A
为了测试“组织替换”的效果，我们需要检查新组织是否成功行使了旧组织的职责。
比如，在人体实验中，我们可能会移除一小块控制食指运动的皮层，然后马上用新的组织取而代之。然后让受试者移动他们的食指，如果能动，代表功能完好；此时我们再去沉默新组织中的特定细胞，如果不能动了，就可以证明确实是新组织发挥了功能，而不是被原有的“隔壁邻居”区域暂时接管了这一功能。
当然，我们目前没有机会在人类身上做类似实验，以灵长类动物来做实验或许是个折中之策，但也会引发伦理问题。
Q
为什么要在移除旧组织的前提下引入新组织？
A
只引入新组织，不移除旧组织有两个问题。第一，大脑空间有限，旧组织会吸收营养、占据位置，但不发挥功能；第二，旧组织的大量堆积会使血管变得脆弱，增强患中风和动脉瘤的风险。
引入新组织后，大脑就会有新的脉管系统，新的神经细胞，这些资源都可以集中供给最需要的功能。但这个过程必须循序渐进，如果一股脑清除了掌管记忆的旧组织，你可能就会失忆；一下子替换掉语言中枢，你可能就会丧失语言能力。
Q
细胞移植中会出现排异现象吗？要如何应对？
A
当细胞、组织、器官移植用于治疗个体时，的确有发生免疫排斥的风险。不过我对此还是持乐观态度，因为此前的许多实验都表明，在脑细胞移植中，可能有办法规避免疫排斥反应。
在过去十余年里，胚胎新皮质前体细胞在小鼠体内的移植表明，它们的生存能力十分优秀。这些细胞会分化成皮质兴奋性神经元，并整合到现有的新皮质回路中。此外，胚胎干细胞衍生的神经元也获得了类似效果。也就是说，这些移植衍生的神经元会随着时间推移获得其内源性“邻居”的功能特征。
不仅如此，在多年前进行的一项实验中，将人类胚胎中脑组织的同种异体移植到帕金森患者大脑中后，该组织的存活和分化能力惊人，20多年后仍然在发挥功能。
Q
在您的Replacing Aging一书中，您曾表明减缓年龄相关的损伤累积的药理学方法具有局限性，能为我们展开说说吗？
A
宏观上看，许多延缓衰老的药物，包括雷帕霉素，似乎都能延长短寿实验室物种的最大寿命。但目前没有证据表明这些结果是可迁移的、在人类身上同样适用。甚至是否适用于野外研究物种都仍是未知数。[2]
事实上，人体内有多种类型的分子，每种分子有多种类型的损伤，修复每种损伤都有多种方法。
针对一种损伤进行全面修复是十分困难的，因为每种损伤都有复杂且受到严格调控的分子通路，这些通路通常是重叠的，与其他通路共享分子，想要准确靶向它们不是件容易的事。
此外，调节这些通路不只是简单地打开或关闭，还必须考虑调节程度。分子表达过多或过少都会导致治疗弊大于利。[3]
最重要的是，就像一场打地鼠的游戏，只靠预防或修复其中一种损伤无法延缓衰老，因为其他损伤还会继续积累下去。所以，我不看好采用药理学方法修复损伤来延长寿命。
Q
这一领域目前遇到了哪些困难，未来发展方向如何？
A
困难有很多，比如人类新皮质神经元的数量太过庞大（大约15-200亿个）。如此大量的细胞能否随着时间的推移逐步替换？需要多大比例的新神经元才能观察到积极效果？[2]这些问题都有待解决。
另一个问题与新皮质大小有关。人类新皮质的所有细胞层的总厚度只有约2毫米，但其折叠成的脑沟和脑回，表面积大约为2000-2500平方厘米。在目前的技术下，想要分散地移植细胞很难；但神经元又不会扩散，基本上停留在移植部位，这样一来，它们或可用于修复局部损伤；但对退行性疾病和衰老引起的更广泛损伤的适用性就被削弱了。
不过，尽管该领域仍存在重大挑战，但“通过细胞置换来恢复大脑活力、逆转年龄相关损伤和功能衰退”的前景仍十分光明，且一旦取得进展将是具有颠覆意义的。
—— TIMEPIE ——
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参考文献
[1] NASJAQ. (2022, January 4). Can We Replace Our Brains As We Age? With Dr. Jean Hebert (Ep 16) [Video]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=803WyWZkCaM
[2] Hébert, J. M., & Vijg, J. (2018). Cell Replacement to Reverse Brain Aging: Challenges, Pitfalls, and Opportunities. Trends in neurosciences, 41(5), 267–279. https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.02.008
[3] Moonshots Podcast. (2022, June 2). Replacing Aging with Jean Hebert | Moonshots Podcast #6 [Video]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=06xEkcyi7bM
