2022年美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市新药37个，其中化学小分子22个；2021-2022年间承办（此为承办日期，在此文章中默认往后推一年）经批准的新药58个，其中化学小分子29个。在此分享经SYNTHIA™逆合成分析设计后的分子合成路线，以飨化学和药化从业者、爱好者。

此期发布的化合物为2022年2月美国FDA批准的二类/一类新药Amifampridine、Mitapivat，以及中国CDE于2021年2月承办并批准的1/2.4/2.4类新药Finerenone、环泊酚、瑞马唑仑。CDE于2月承办的阿布昔替尼片为中美双报，其主要结构Abrocitinib已在第一期进行了路线分析。此文中不提供相关反应索引文献，如对引文感兴趣或者更多讨论请在文本最下方和我们进行联系。

本期分子

Amifampridine  阿米吡啶  Jacobus Pharm Co Inc

Approval  2022/2/1

方案一

方案1通过对较为便宜的起始物料进行反应生成酰胺键后，通过霍夫曼重排一步生成终产物。

方案二

方案2中通过将卤素转化为胺后，对起始物料中的硝基还原成胺而拿到终产物。

Mitapivat Pyrukynd Agios Pharms Inc

Approval  2022/2/17

方案一

方案1通过取代反应连接一个含可偶联反应的苯环后，通过插羰一步生成终产物。

方案二

方案2使用了偏常规的方案，使用酰氯来生成关键的酰胺键，更适用于工业生产。

Finerenone 非奈利酮 拜耳医药保健有限公司

Approval  2021/2/3

原合成路线较长，经过调节参数和设定后，决定以Finerenone中间体（文献路线中间体）为分析对象。结构如下。

方案一

方案1通过选择性取代在吡啶的二号位引入乙氧基后，在Br的邻位引入卤素，通过格式反应生成关键中间体后，再对剩下的卤素完成胺化。

方案二

方案2中使用了常规的反应，在和醛进行反应时采用了锂试剂，整体反应合理，但需要在第二步考虑选择性反应，或可考虑先取代再上卤素，或者寻找带氟的起始物料。

[1] Aggarwal, V. K. ,  Lerchen, A. ,  Gandhamsetty, N. ,  Farrar, E. , &  Grayson, M. . (2020). Enantioselective total synthesis of (-)-finerenone using asymmetric transfer hydrogenation. Angewandte Chemie International Edition.

环泊酚 Ciprofol  辽宁海思科制药有限公司

Approval  2021/2/6

方案一

方案1通过格式试剂在共轭双键处引入一个甲基，再通过Shapiro反应得到一个可成环的双键（相关引文DOI：10.1246/cl.1996.211）。在第四步使用锂试剂引入异丙基后，脱去甲基得到产物。

方案二

方案2使用Heck反应引入关键端基，再使用铜催化反应使得双键转移（相关引文DOI：10.1351/pac200880051025）。其他步骤和方案1较为类似，方案较为创新，其中第四步会有部分副产物，详情请参考引文。

瑞马唑仑 Remimazolam 江苏恒瑞医药股份有限公司

Approval  2021/2/9

方案一

方案1通过选择性的还原及后续的氧化后，使用一锅法完成咪唑的合成（相关引文DOI：10.3998/ark.5550190.p008.270），在最后一步完成关大环的处理。

方案二

方案2选择在第一步进行关环，这样使得一锅法出现的副产物在前面进行筛除。

SYNTHIA™在线演示

| 讲座时间

2023年8月16日10:00

| 讲座内容

•本期分子的分析流程及参数调节

•其他方案内容展示

•可参考文献路线对比、参考

| 直播观看

关于SYNTHIA™

SYNTHIA™ (默克研发，源资科技代理）是一款AI赋能小分子化合物逆合成路线设计软件，它由有机化学家联合计算机专家对化学反应的规则和逻辑进行编码，将编码后的反应规则储存在SYNTHIA™的数据库中，历经19年精心设计，该数据库目前已包含10万多种手动编码的反应规则。利用SYNTHIA™可以轻松自定义搜索条件，可应用与于复杂化合物、天然产物和全新药物分子的合成路线快速设计；已知化合物的合成工艺路线优化。路线设计时能够考虑到兼顾不兼容基团、基团保护与脱保护、区域和立体选择性、空间位阻和电子效应等因素。