药理学

1.4 关于小代第一课的思考。

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抗生素还是得再学一遍，以前的视野还是太局限了。

2024.1.3 考完研了，水平在意料之中吧，一如既往的低，哈哈。

这次打算回来重做一个学习记录，争取使劲地想一想老师列的药在内科里的哪儿我见过。

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明天开始学习！

我打算重返药理战场，先学抗生素，然后重读自主神经系统和心律失常药物，懒得复制粘贴了。后续更新都会在网盘里：链接: https://pan.baidu.com/s/1b97gNzHhB7X_S-EB1dr6TQ 提取码: uat9

5.10更新：听完了抗心律失常药，整完了大活。结合内科进行了较为深入理解，对TdP有了深刻认识，胺碘酮原来唯独在这上面不是万能的。同时理解出一句纲领性的心电生理解：心肌细胞每个时期的时程长度只跟该时期的主要离子流有关，从维拉帕米看过去，2期Ik和Ik1是比Ica-L更主要的离子流。膜通透性的变化有两个影响：动态影响和静态影响——动态影响指的是对细胞去极化或复极化过程的速率影响；静态影响指的是对细胞静息电位和最大复极化电位大小的影响。例子就不举了，可以自己悟一下。今天理解出这两句我乐了半天，我很高兴。

5.4更新：听完了ccb，对二氢吡啶和非二氢吡啶的作用靶点一个膜外一个膜内有了认识，重新温习了钙通道拮抗剂。

4.12更新：听完了抗肿瘤药，对CCSA和CCNSA在白血病里的使用有了基本理解。确实讲究。

4.4更新：听完了人工合成抗菌药，原来磺胺以前也是广谱抗生素！不止可以预防疟疾...另外新增了一个对洋地黄的深入理解，还有一个对腺苷作用受体不同的细节把握。

4.2更新：听完了喹诺酮药物。最亮眼的莫过于呼吸喹诺酮的提出，原来主要是因为增加了对G+菌的抗菌力才搞出这么一个东西！确实也让人想起二战时人们以为青霉素解决了感染问题——60%的门诊感染病患者的病原菌都是葡萄球菌和链球菌，G+菌重要性不言而喻，以至于在内科书里喹诺酮并不是一线用药，这应该是为了保留抗菌活性，现在还是优先使用青霉素或头孢...的确很艰难啊。

4.1更新：完成了氨基苷后半部分，同时听完了四环素和氯霉素，想不到它们在以前居然是作为广谱抗生素常规使用的！现在却变成只有罕见病和重症才使用它们...有点沧海桑田。大人，时代变啦！现在是头孢三代的时代，哈哈！

3.29更新：氨基苷第一课学习，同时翻了整本微生物书为病原体写出一个更符合药理书的分类：厌氧/需氧，微生物书上的兼性厌氧，微需氧这些概念可操作性太低，全部一棍子打成需氧去先学药理吧，虽然从专业上说，微生物书这么分也有临床上细节的采样区别（比如采奈瑟菌的特制培养基，还有支原体衣原体甚至需要活体培养，无法培养基分离。）但那太专业了，我目前还不配。先这么读过去再说...

青霉素小学习：

5肽交联桥不是关键，转肽酶才是麻烦！不然怎么解释青霉素G这个最规矩的老东西都能乱杀奈瑟菌呢？更不要说碳青霉烯了！β内酰胺酶的抗菌谱改变看起来更像是对不同细菌的PBPs的选择差异。

 

深刻体会了蛋白质的重要性，革兰阴性菌只有2层肽聚糖都能被青霉素干碎！外膜这个东西真不靠谱，别看它挺厚的。胞内高渗真是个神奇的东西！

 

丙磺舒可以增加青霉素的血药浓度，原来是拿这东西抑制近曲小管重吸收尿酸的...想不到还能拿他阻止青霉素的排出！甚至头孢菌素也可以，都是一样的代谢途径。

 

廉颇落荒白灰滩！小口诀也是必要的！记忆抗菌谱呗。

 

只杀繁殖期正在合成细胞壁的细菌！静止期已经合成好的大哥就杀不到了……

 

耐药和过敏决定首不首选！给药后10分钟是过敏休克的高发时间段！所以皮试要留观半个小时。

 

——————青霉素小记。我第一次学习微生物结构竟然是从抗菌素开始入门的！

 

绝大多数抗生素是不允许局部用药的，即使是皮肤表面的小小化脓性伤口。因为怕诱导耐药发生，非常容易诱发的，杀不死所有细菌就一定会选出耐药菌！像青霉素G等药物很容易诱发过敏反应。

 

其他β内酰胺就是跟青霉素比较抗菌谱和抗菌活性。这么学习。

 

半合成青霉素分类可以排除：氨苄西林和阿莫西林是广谱，再出去青霉素V耐酸和羧苄西林，哌拉西林抗铜绿，其他西林都是耐酶。

 

耐酶青霉素为了保护内酰胺环，都把分子量搞的特别大，加苯环，加唑环。抗菌谱和G一样，抗菌活性偏弱。曾经解决了耐G金葡菌（20世纪70年代就被淘汰了），但搞出了个大爹MRSA，这小子偷偷改善了PBP的结构（PBP2a），导致对所以β内酰胺类抗生素都无效！甚至可以说对所有抗菌药都耐药！偷偷从肺炎链球菌的耐药机制拜师学习，不再制造软弱的青霉素酶了。

 

广谱青霉素加强了对G-杆菌的作用，保留了对G+和对厌氧菌的杀伤能力。你最爱的阿莫西林治疗幽门螺杆菌。主要针对的是消化泌尿生殖系统感染嘛！还有一个小细节是大剂量氨苄西林治疗伤寒。

 

抗铜绿顾名思义就是抗铜绿为主，哌拉西林！记得与庆大霉素和妥布霉素联用。（I+II，繁殖期杀菌加静止期杀菌，序贯用药就是联合用药，不要放在一个容器里。）

 

头孢菌素

青霉素G加一代头孢已经非常强劲了，针对G+球菌。所以后续头孢的开发都是保留原来的活性有一些就可以了，增加其他抗菌谱就好。鉴于对G-杆菌没啥办法，我们就想办法在改善这个。（理解小历史是重要的。G-杆菌的治疗史：上世纪40-50年代是抗生素开发的黄金期，最早我们用氯霉素这个去治，但是再生障碍性贫血这种不良反应太严重了，不靠谱，然后就是氨基苷，链霉素和庆大霉素干碎了大部分需氧G-，但耳毒，肾毒，过敏休克，神经肌肉阻滞严重限制了它的使用，这个时候就是70年代-80年代了，这个时候就在转而开发头孢菌素，三代头孢正式登场，治住了G-，而氟喹诺酮类也闪亮登场。）

厌氧菌的代谢能力底下，很多抗生素需要主动转运才能入胞发挥作用，所以厌氧菌对很多抗生素天然耐药。更别说铜绿了，这小子还会主动外排药物，发达的外膜！

一代头孢（头孢唑林是先锋霉素V（注射），头孢氨苄IV(口服)，头孢噻吩I（少用）），

二代和一代没什么差别，肾毒性稍弱。

三代（曲松，他定，哌酮，噻肟），精髓在提高了G-杆菌和铜绿杀菌效果，而且它组织穿透能力强，在体内分布广，可以乱穿血脑屏障，用于对重症耐药（青霉素G）G+球菌感染的治疗，以及乱杀铜绿，还有混合感染，以G-为主，又有G+球菌和厌氧菌。

头孢先记一三代，因为药名少，好记，而且用的多！

不良反应是一二代肾毒，二重感染（长期使用广谱抗生素导致的白色念珠菌和难辨梭菌感染），过敏，还有头孢加酒说走就走。

 

碳青霉烯是个牛逼的东西，能治铜绿在内的大部分G+球和G-杆，为了保留它的抗菌活性，仅用于严重感染和混合感染。亚胺培南（只有亚胺培南，不包括其他碳青霉烯药物）和西司他汀（泰能）连用很不错，能降低肾内降解提高血药浓度，所以亚胺培南一定不是单独用的，必须加西司他汀。

 

离经叛道单环类，氨曲南这小子把G+菌的抗菌效果全丢了，只有G-菌和铜绿抗性。临床用途更是严重感染和混合感染，为了保留抗菌效果。

 

β内酰胺酶抑制剂，克拉维酸，舒巴坦，没有抗菌活性，必须联合青霉素用，各自有各自的抗酶谱。

 

小扩展：氧头孢专治流脑，给你你也用不了，这是带主任才能开的特殊抗生素，和碳青霉烯和单环类都一样。包括头霉素这种东西，也是限制级使用。就这些名字很怪很罕见的抗生素都是一般不会使用的！估计是为了保留他们特殊的抗菌能力。所以这可能也是郭老师只讲了青霉素大类和头孢大类，再加了个碳青霉烯（实际上也是主任才能开）的原因吧。

哈哈，利用吃饭的小时间学点小抗生素，这次一听和大三时的感觉又不一样了，思路清晰了不少，至少知道抗生素分类和分级别使用的重要性了。再说句当时学习药理我觉得很有意思的话，我们的药理老师说的：“老病要用老药打败！”，魔法专用魔法打败！青霉素G专治肺炎链球菌，淋球菌，螺旋体，放线菌这种老东西，经典就是经典。

大环内酯：

先看看几个常用的：14环红霉素，克拉霉素，罗红霉素；15阿奇霉素；16螺旋霉素，罗他霉素

任何抗生素阐释抗菌作用从三方面开始，抗菌谱，机制，细菌耐药性。

红霉素抗菌谱与青霉素G相似而略广（小历史决定的，上世纪60年代人们发现青霉素G这个老东西逐渐被细菌耐药了，而且过敏性休克这种不良反应多，所以那个时候搞出了红霉素，自然抗菌谱要严格与青霉素G对照，就是想搞一个替代。），在原本对G+球杆菌和G-球菌强大的抗菌作用基础上，添加了对某些G-杆菌强大的抗菌能力，比如军团菌、弯曲杆菌、百日咳杆菌，其他的G-杆菌无效。还添加了对厌氧菌的杀伤力！对支原体衣原体弓形虫的作用也很好！甚至对MRSA和耐酶金葡菌也有一定抗菌作用！

是抑菌剂，大剂量可以杀菌。

作用机制是细菌核糖体的50s大亚基，不可逆结合，抑制肽酰基转移酶，阻断蛋白质合成。（细菌的50s大亚基是主要合成肽链的地方）（其他作用在这个位点上的还有氯霉素和克林霉素）

耐药机制，核糖体保护（某一位点的腺嘌呤残基被甲基化保护），产生灭活酶，外排，摄入减少（外排和摄入这一点不特异，外来物质细菌都这么干）

 

总结：红霉素背3菌，军团菌，百日咳杆菌，空肠弯曲菌。还有妙妙口诀：衣支红军脓柏糖！

 

临床操作：

对略广部分我们才做首选用药：军团菌，百日咳杆菌，弯曲杆菌。衣原体支原体弓形虫。新生儿眼炎预防感染用红霉素，*******会污染新生儿眼部。白喉带菌者也是，有菌无明显症状。还有克拉霉素治幽门螺杆菌，这个有特异性，只能克拉霉素。

二线：青霉素耐药，青霉素过敏；轻、中度耐药金葡菌感染。

 

小细节，碱性环节红霉素抗菌能力增强。所以红霉素一定是肠溶片，不然被胃酸破坏了。

 

不良反应

主要是胃肠道和血管刺激，胃肠道仅仅是天然红霉素才有的，后面半合成红霉素都没有这个不良作用了。肝损害（很少），变态反应（过敏性药疹，更少）；大剂量耳鸣和心脏毒性（真的非常少）。需要重视的是二重感染。

 

阿奇霉素：增加了对军团菌，支原体衣原体，流感杆菌的杀伤力。

 

克拉霉素：大环内酯里抗菌最牛逼的抗生素，增加了乱杀幽门螺杆菌的能力，还有不典型分枝杆菌感染。

 

泰利霉素：这哥们是新的酮基大环内酯类，抗菌谱跟红霉素一样，主要用在呼吸道感染。

 

药物代谢动力小记忆：“红肠”嘛！哈尔滨红肠，哈哈！

 

克林霉素，林可霉素：

药物代谢跟红霉素一样，特殊的是在骨髓里分布较高。

 

抗菌谱：需氧G+，作用较强（链球菌，葡球菌）；厌氧G-/G+强效（G+有产气荚膜杆菌杆菌，破伤风梭菌；G-脆弱类杆菌），对G-和支原体无效！

作用机制跟红霉素类似，都是50s大亚基。所以不要合用红霉素，林可霉素和氯霉素，因为作用靶点相似，彼此竞争性抑制。

耐药性跟大环内酯一样。

 

临床应用：金葡菌所致的骨髓炎首选！最亮眼的表现！另一个就是和甲硝唑联合干碎严重厌氧菌感染。

 

多肽类抗生素代表：van古霉素/去甲van，替考拉宁，利奈唑胺（人工合成），多粘菌素、杆菌肽由于肾毒性已被淘汰。

Van古霉素，专杀G+（包括MRSA,MRSE）和厌氧菌，作用在细胞壁合成阶段中期（细菌把胞壁蛋白运出细胞膜之前），繁殖期杀菌，速度比青霉素杀的慢。

临床应用仅在MRSA、MRSE、肠球菌等严重G+菌感染。还有难辨梭菌伪膜性肠炎（口服）的治疗。之所以临床受限是因为不良反应很常见，而且严重：耳毒肾毒，变异反应（休克，药疹，红人综合征：打的太快了，组胺释放过多。）

 

红霉素，林可霉素，多肽类总之还是针对G+菌，所以放到一章。就我的学习体验，红霉素似乎是个比较边缘的药物，考得多的就是军团菌，还有衣原体支原体。克拉霉素那个治幽门螺杆菌还有红霉素本尊治疗空肠弯曲菌我是真没啥印象。这一章似乎更多是需要记忆的，青霉素那节我还有很多对G+菌被治的死死的体会，之前仔细翻书还看到了肺炎链球菌青霉素G疗效差换头孢是从二代三代选起的，这背后隐藏的原因我不禁开始思考头孢一代的淘汰是否是因为巨大的肾毒性和耐药性。但红霉素学起来就没这个劲，也许是学的太少了。哈哈。