医学免疫学第十六章免疫耐受及第十七章免疫调节

第十六章免疫耐受

免疫耐受是指免疫系统对特定抗原的免疫无反应状态。免疫耐受可天然形成，如机体在胚胎时对自身抗原的免疫耐受，也可以在后天获得，如人工注射某种抗原后诱导的免疫耐受。免疫耐受具有高度特异性，只对特定抗原免疫不反应，对其他抗原仍能产生良好的免疫反应，因此免疫耐受不影响适应性免疫应答的整体功能，从而不同于免疫抑制和免疫缺陷。      耐受原是指诱导耐受形成的抗原。同一抗原物质可能是耐受原，也可能是免疫原。免疫耐受和免疫应答之间的平衡保持免疫自稳。

1、 形成

1） 胚胎时期：胚胎发育期，未成熟的T/B细胞遭遇抗原刺激，不论是自身抗原或外来抗原，都会形成对所接触抗原的免疫耐受，出生后如再遇相同抗原，免疫系统不予应答或不易应答。

2） 后天获得

①    抗原

l  抗原剂量

  高带耐受：抗原剂量太高诱导应答细胞凋亡/诱导Treg抑制免疫应答，呈现无应答状态

  低带耐受：抗原剂量太低，不足以激活T/B细胞，不能诱导免疫应答。

  B细胞耐受：高剂量TI-Ag和高剂量TD-Ag（高带耐受）多、慢、短

  T细胞耐受：低剂量AD-Ag(低带耐受)和高剂量TD-Ag  少、快、久

l  抗原类型 可溶性/单体抗原易引起耐受。原因是单体蛋白不易被APC摄取和提呈。但若联合佐剂也可诱导正常的免疫应答。

l  进入途径由易到难：口服全身耐受＞静脉注射＞腹腔注射＞肌肉注射＞皮下/皮内注射

耐受分离：口服抗原使肠道CD4+T细胞产生TGF-β和IL-4，后者诱导抗原特异性B细胞产生IgA，参与黏膜免疫，同时通过诱导Treg导致全身耐受。

l  抗原持续存在

l  抗原表位特点 耐受原表位指诱导Treg活化的抗原表位。

②    机体

l  年龄及发育阶段 胚胎期＞新生代＞成年期

l  生理状态 免疫抑制联合措施

l  遗传背景

2、 耐受机制

免疫耐受根据形成时期分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受。前者指在胚胎期及出生后T/B细胞发育过程中，遭遇自身抗原所形成的耐受。后者指成熟的T/B细胞，遇到内源性/外源性抗原，不产生免疫应答，显示为免疫耐受。

1） 中枢免疫耐受

造血前体细胞分别在胸腺和骨髓发育分化为T和B细胞。在输出到外周前，新近产生的、尚未完全成熟的淋巴细胞经历复杂的阴性选择过程，主要借助克隆清除以建立对自身抗原的耐受。中枢免疫耐受机制对防止自身免疫至关重要。T、B细胞缺陷/胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷均可能令阴性选择发生障碍，这样的个体出生后易患自身免疫病。

l  T细胞中枢耐受的建立

T细胞在胸腺发育过程中，编码TCR的V区基因片段发生随机重排，产生能够识别不同抗原的TCR,其中包含有能识别自身抗原的TCR,在T细胞发育后期，新产生的SP细胞迁入胸腺髓质区，如果其表达的TCR能与胸腺上皮细胞/胸腺DC表面表达的自身抗原肽-MHC分子复合物呈高亲和力结合，将导致细胞调亡，致使相应的克隆被清除，此为克隆清除。少数自身反应性T细胞发育成为具有免疫抑制特性的Treg,称作自然发生的Treg。这与TCR信号强度有关，高强度信号易于诱导细胞调亡，而稍低强度的信号更倾向于诱导nTreg产生。

自身抗原有两类：一类是体内各组织细胞普遍存在的自身抗原，另一类是只在一些特定组织表达的组织特异抗原。AIRE基因能驱使很多原本仅在外周组织表达的自身抗原（如胰岛素、甲状腺球蛋白、腮腺蛋白）在胸腺髓质区上皮细胞mTEC异位表达。这些异位表达的自身抗原可直接由mTEC提呈给胸腺T细胞/由胸腺DC摄取并交叉提呈给T细胞，进而诱导自身反应性T细胞的调亡和克隆清除。AIRE基因缺陷导致mTEC不能表达外周组织特异性抗原，针对这些自身抗原的T细胞得以逃脱阴性选择，进入外周T细胞库，并引起自身免疫病。

l  B细胞中枢耐受的建立

B细胞发育同样存在阴性选择。在未成熟B细胞阶段，发育中的B细胞表面第一次表达前体BCR。当它们遭遇自身抗原时，若表达的BCR能与自身抗原高亲和力结合，则可能导致细胞凋亡和克隆清除。但另有部分自身反应性B细胞，在受到自身抗原刺激后还可能重新启动Ig基因重排，重排另外一个轻链基因，产生具有新BCR的B细胞克隆，不再对自身抗原产生应答，该过程被称为受体编辑。

2） 外周免疫耐受

实际上，仍有相当数量的自身反应性T、B细胞克隆不能被有效清除，并输出至外周。针对它们，机体有多种机制抑制其反应性，从而维持自身免疫耐受。

l  克隆清除

自身反应性淋巴细胞在外周遭遇自身抗原后，高水平、持续的抗原刺激导致T细胞被反复活化，后者随后上调Fas及其配体FasL的表达，而Fas结合自身或临近细胞表达的FasL后将激活受体介导的细胞凋亡通路，该现象称为活化诱导的细胞凋亡。如果高水平的自身抗原导致B细胞受体广泛交联，同时却缺失T细胞提供的辅助信号，B细胞也将被诱导发生凋亡。

l  免疫忽视

如果自身抗原表达水平很低/与TCR、BCR亲和性较低，它将不能有效活化对应的T或B细胞，称为免疫忽视。但如果自身抗原水平/共刺激信号强度发生显著改变，这类潜伏的自身反应性细胞有可能从免疫忽视状态转变为免疫应答状态。

l  克隆失能/失活

在外周，自身反应性T、B细胞常以克隆失能或失活状态存在。

T细胞克隆失能最常见的原因是不成熟DC提呈自身抗原。虽有TCR识别pMHC产生的第一信号，但不成熟DC低表达共刺激分子且不能产生IL-12,不能为T细胞活化提供第二信号。故T细胞不能完全活化，反而进入克隆失能状态（后来即使在有第二信号存在条件下对抗原刺激也没有反应性）。失能细胞易发生凋亡，而被克隆清除。但有些细胞能长期存活，在有外源IL-2时，可进行克隆扩增，进行免疫应答，导致自身免疫病。

B细胞针对TD-Ag的应答需要T细胞辅助。如果自身抗原特异性T细胞失能，对应的B细胞即使受到适宜的抗原刺激也不能被有效活化，从而呈现免疫无反应状态。失能B细胞高表达Fas而易于凋亡。

B细胞长期暴露于可溶性抗原时，也会失能——可溶性抗原常以单体形式存在，虽能与B细胞表面BCR结合，但不能使BCR交联，因而导致B细胞失能。

l  免疫调节细胞的作用

Treg包括胸腺细胞发育中自然产生的nTreg和在外周诱导产生的iTreg。前者通过胞间直接接触发挥免疫抑制作用；后者通过分泌IL-10及TGF-β发挥免疫抑制功能。

l  免疫豁免部位的抗原在生理条件下不致免疫应答

将同种异体组织移植到机体某些部位（如脑、眼前房和胎盘），通常不会诱导排斥反应，移植物能长久存活，故这些部位被称为免疫豁免部位。

免疫豁免的原因：

①生理屏障（如血脑屏障）令隔离部位的细胞不能进入淋巴循环及血液循环，而免疫效应细胞亦不能进人这些隔离部位

②局部微环境易于诱导免疫偏离，促进Th2型反应，而抑制Th1型反应

③通过表达FasL，诱导Fas淋巴细胞凋亡

④产生TGF-β/表达PD-1L抑制T细胞应答。

存在于免疫豁免部位的抗原一旦外泄也会导致自身免疫病，如交感性眼炎。

3、 肿瘤——打破免疫耐受

 

第十七章免疫调节

写在前面：免疫调节是指免疫应答中免疫分子间、免疫细胞间、免疫系统和其它系统见相互作用，构成一个相互协调和制约的调节网络，使机体免疫应答处于合适的强度与质量水平，从而维持机体内环境稳定。免疫系统内部的免疫调节主要由一些具有免疫抑制功能的免疫分子/细胞实现。有激活就有抑制，先激活，后抑制。

一、免疫分子的免疫调节作用

抗原、抗体、补体、细胞因子以及膜表面分子等多种免疫分子均具有免疫调节作用。

1）抗体或IC对免疫应答的调节作用

l  免疫复合物的免疫调节作用

抗体与抗原形成的免疫复合物IC能够通过激活补体系统进一步形成抗原-抗体-补体复合物，两种复合物可与FDC表面的Fc受体和CR相互作用，持续提供抗原供B细胞识别，诱发免疫应答。

此外，特异性抗原刺激产生的抗体可对体液免疫应答产生抑制作用，称为抗体负反馈调节作用。其机制：

①抗体与抗原结合，促进吞噬细胞对抗原的吞噬，使抗原在体内迅速被清除，从而降低抗原对效应细胞或记忆细胞的刺激作用，削弱抗体产生。

②特异性IgG可以与BCR竞争性结合抗原，产生阻断作用，抑制抗原对B细胞的刺激与活化。

③受体交联效应：IC可以借其抗原成分与BCR结合，抗体Fc段与同一B细胞的

FcγRIIb(CD32)结合，产生抑制信号，终止B细胞增殖分化和产生抗体。

l  独特型的免疫调节作用

独特型（抗抗体Ab2）主要从削弱和增强第一抗体Ab1的免疫应答调节免疫功能。

2）炎症因子的反馈调节

PRR中TLR与PAMP结合后，诱导多种促炎症因子（如IL-1、IL-6和TNF-a）基因激活，引起炎症反应，清除病原体。但过量的炎症介质可能导致局部或全身性疾病。故免疫系统启动相应的机制，调节TLR介导的信号，抑制炎症介质的释放，终止炎症反应。

图17-1 独特型网络及利用独特型网站运行

3）补体对免疫应答的调节作用

①C3b、C4b和iC3b可以结合吞噬细胞表面受体CR1、CR3或CR4发挥调理作用，促进吞噬细胞的吞噬作用

②C3d及C3b-Ag-Ab复合物等可以与B细胞表面的CR2(CD21)结合，促进B细胞的活化。

③APC可以通过膜表面CR2与Ag-Ab-C3b复合物结合，提高抗原提呈效率。

在正常情况下，补体系统自身存在抑制补体过度活化的负反馈调节机制。

4）免疫细胞表面活化性受体和抑制性受体的免疫调节

l  免疫细胞激活信号转导的调控

①    信号转导中两类功能相反的分子

ITAM和ITIM各自招募蛋白激酶PTK或蛋白磷酸酶PTP分别传递活化信号或抑制信号。

②    免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体

活化性受体胞内段通常携带 ITAM，抑制性受分子胞内段携带ITIM，由此在同一个免疫细胞中构筑了两种相互对立的信号转导途径：活化性受体的ITAM→招募PTK→启动激活信号的转导；抑制性受体的ITIM→招募PTP→终止激活信的转导。

ITIM招募和激活往往在免疫细胞活化之后。抑制信号启动后，激活信号转导通路即被阻断。故生理性反馈调节的特征是：既保证正向信号引起免疫细胞活化并行使功能，也能通过负向信号使免疫应答适度反应。

l  免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节

①    共刺激分子对T细胞增殖的调节

②    B细胞通过抑制性受体FcγRⅡb调节体液免疫

抑制性受体FcγRⅡb胞内段有ITIM，其发挥作用需要交联BCR。参与交联的主要有两种成分：抗BCR的IgG和抗原抗体复合物。抗抗体的Fab结合BCR，Fc段与同一B细胞表面的FcγRⅡb结合；抗原抗体复合物，BCR识别并结合抗原成分，抗体部分借Fc段结合FcγRⅡb启动抑制信号传导。

③    NK细胞 见固有免疫

④    肥大细胞抑制性受体为FcγRⅡb，交联活化受体FcεRⅠ，发挥负向调节功能。

二、免疫细胞的免疫调节作用

1、 Treg

①    活化后抑制常规T细胞

②    高表达IL-2R，竞争性消耗IL-2使T细胞凋亡

③    直接接触/分泌TGF-β、IL-10抑制免疫应答

④    分泌穿孔素、颗粒酶杀伤T细胞/APC

⑤    减弱共刺激信号/抑制抗原提呈负向调节APC

2、 Th1、Th2和Th17

Th1和Th2相互拮抗。Th17分泌IL-17，诱导中性粒细胞局部浸润和炎症反应，清除胞外病原体；也参与自身免疫病。

3、 M2 主要分泌TGF-β、IL-10下调免疫应答。

三、其他形式 如AICD 仅针对被抗原活化并发生克隆增殖的免疫细胞。