凋亡、坏死、自噬，再加上近几年出现的焦亡、铁死亡，初看到这几个名词的时候，大家肯定会有种傻傻分不清楚的感觉！

活细胞的死亡有多重形式，是一个基本的生物过程。根据细胞死亡形态学上看，细胞死亡主要有三种类型——细胞凋亡、自噬性细胞死亡和坏死。

今天就带大家简单了解一下这5个词语的定义、区别以及检测方法等；文末还补充了其它10种细胞死亡方式，感兴趣的可以拉到最后查看。

一、细胞凋亡【Apoptosis】

细胞凋亡是一种高度调控的细胞死亡形式，是许多稳态和病理所必需的流程。细胞凋亡的形态学表现为细胞膜起泡、细胞收缩和凋亡小体的形成。凋亡通常可以通过三种不同的途径进行，即外源性途径、内在途径和内质网应激诱导途径。外源性途径是通过配体与跨膜死亡受体结合而触发的，如肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)和Fas受体(FasR)。内在途径，也称为线粒体途径，包括响应细胞应激，从线粒体释放细胞色素c到细胞质，细胞色素c与凋亡蛋白酶激活因子-1 (Apaf-1)相互作用形成凋亡小体（apoptosome）。内质网应激途径，感染、缺氧、饥饿、化学因子（例如tunicamycin\BrefeldinA等）以及内质网(ER)分泌功能的非稳态变化导致内质网(ER)内未折叠或错误折叠蛋白的积累，促进内质网应激诱导的细胞死亡，当内质网中发生蛋白质错折叠时，启动一种未折叠蛋白反应(UPR)途径。其他诱导细胞凋亡的途径还有，有丝分裂障碍（MC）和脱落凋亡（anoikis）。

二、细胞自噬【Autophagy】

自噬的细胞死亡表现为胞浆空泡化、自噬小体形成和通过溶酶体清除物质。自噬可以分为三种，巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和选择性自噬（ selective autophagy）。巨自噬，一般细胞的整个区域被包围在双膜小泡的自噬体中（autophagosome），这些自噬体然后与溶酶体融合成为自噬溶酶体，其内容物随后被其中的蛋白酶降解。在微自噬中，包含细胞器或是内含物的囊泡直接与溶酶体相互作用并融合，微自噬比巨自噬更具特异性，可由受损细胞器表面的信号分子触发。在选择性自噬中，也称为伴侣介导的自噬，胞质内的蛋白质通过胞质伴侣与溶酶体融合，通过分子伴侣与底物氨基酸序列内的五肽相互作用，例如底物蛋白与溶酶体受体LAMP‐2A结合，并被转运到溶酶体中进行降解。自噬的发生既能保护也能杀伤应激细胞。

三、细胞坏死【necrosis】

坏死是病理过程中（缺氧，物理、化学、生物因素，免疫反应）导致的细胞不可逆损伤，最终细胞死亡的过程。坏死根据其微观和宏观表现，可以分为凝固型坏死（缺血是主要原因）、液化性坏死（主要发生在中枢神经系统）、干酪样坏死（主要发生在结核感染）、坏疽性坏死（主要发生在四肢缺血）、脂肪坏死（主要发生在急性胰腺炎）、纤维素样坏死（主要发生在血管）。它是一种不受控制的细胞死亡，表现为细胞器肿胀、质膜损坏，最终导致细胞裂解，细胞内容物溢出到周围组织，进而损伤组织。和内在信号产生的程序性死亡-凋亡不同，坏死主要由于自外界压倒性的有害刺激产生的，包括炎症反应产生的热休克蛋白的释放，尿素、ATP、DNA、核内蛋白释放，导致炎症小体（inflammasome）的激活、促炎性细胞因子的释放。一般典型类型的坏死和半胱天冬酶（caspase）的代谢和激活没有相关性，但是坏死中的其他类型例如坏死性凋亡（necroptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）、铁死亡（ferroptosis），和半胱天冬酶、激酶的活性以及多聚泛素化相关。

四、铁死亡【ferroptosis】

铁死亡是一种调节细胞死亡的方式，主要是铁超载和活性氧（ROS）依赖的脂质过氧化物累积引起的。主要表现为，与正常线粒体相比膜密度更致密，体积更小，嵴减少或消失，外膜破裂。线粒体是铁利用、分解代谢和合成代谢途径的主要细胞器，在铁代谢、物质代谢和能量代谢中起着中心作用。线粒体脂质代谢的关键调节因子(如ASCF2和CS)、铁稳态(如铁蛋白、mitoferrin1/2和NEET蛋白)、谷氨酰胺代谢和其他信号通路的干扰会对铁敏感产生影响。

五、细胞焦亡【pyroptosis】

焦解性细胞死亡或焦亡的特征是依靠caspase-1形成质膜孔，导致促炎细胞因子的释放和细胞裂解。细胞焦亡通过释放促炎细胞内容物如IL-1β和IL-18，紧密控制炎症反应，协调抗菌宿主防御，从而扩大或维持炎症。它被认为是一种对抗细胞内病原体的重要先天免疫效应机制。

以上5种常见的细胞死亡方式对应的检测方法

其中，细胞凋亡的流式检测方法最完善了。这里有10种从早期凋亡～晚期凋亡的方法，包括但不限于：

• 罗丹明123、DiOC6(3)、JC-1染色

• 用ZENON技术检测活化CASPASES

• 用FLICAs检测凋亡细胞

• 检测PARP切割

• ANNEXIN V法

• 用PI检测亚G1峰

• 用DAPI检测亚G1峰

• TUNEL法检测DNA断裂

• 检测组织谷氨酰胺转移酶

• 荧光素标记的尸胺检测TGase2活化

再补充一段——其实我们的机体还有其它10多种细胞死亡方式，维持着正常生理功能或参与病理过程，它们分别是：

1）失巢凋亡（anoikis: suspension-induced apoptosis)：正常的贴壁细胞如果长时间处于悬浮状态就会因“无家可归”而死亡。这是一种形式的细胞程序死亡，由与细胞外基质和其他细胞脱离接触而诱发的；这种细胞死亡形式在1994年被首次命名为失巢凋亡。失巢凋亡对维持机体组织稳定状态是不可缺少的，它的主要作用是防止细胞异常生长或细胞黏附到异常的细胞外基质上。抵抗失巢凋亡是肿瘤转移的一个特点,能使肿瘤细胞通过循环系统扩散到远处的其他器官.肿瘤细胞在脱离细胞外基质的黏附和细胞间的接触后，通过旁自分泌以及旁分泌机制抵抗凋亡得以存活,并重新获得附着能力得以扩散、转移和侵袭。

2）吞噬死亡（phagocytosis）：在哺乳动物体内中性颗粒白细胞和巨噬细胞担任机体中的保护防御任务。免疫细胞既可以吞噬感染的病毒、细菌或其它一些颗粒，也可以对衰老的、进入编程死亡的细胞的吞噬。如占成人细胞总数1/4的红细胞仅能成活120天, 因此人体每天必须清除大量衰老的红细胞，这主要是靠吞噬作用即溶酶体酶的消化作用来完成。

3）免疫杀伤（ immune killing）：T细胞、B细胞和NK细胞等淋巴细胞可介导机体的细胞免疫、体液免疫和对肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤作用等免疫学功能。

4）细胞坏死（Necrosis：accidental cell death/cell lysis）是活体内范围不等的局部细胞死亡，死亡细胞的质膜（细胞膜、细胞器膜等）崩解、组织自溶（坏死细胞被自身的溶酶体消化），并引发急性炎症反应。细胞受到化学因素（如强酸、强碱、有毒物质）、物理因素（如热、辐射）和生物因素（如病原体）等环境因素的伤害，引起细胞死亡的现象；

5）有丝分裂的灾难（Mitotic catastrophe）在DNA发生损害时，细胞无法进行完全的分裂从而导致四倍体或多倍体的现象。1989年，Lisa Molz等发现在酵母的一种对热敏感的突变株中，细胞分裂时染色体分离发生异常；

6）并入死亡（entosis），即有些细胞会进入到其它细胞中，然后死亡。科学家称，这种新形式有可能成为一种抑制肿瘤的新方法。相关论文2007年11月30日发表于《细胞》（Cell）上；

7）兴奋性中毒（Excitotoxicity）谷氨酸酯及其类似物质等神经递质的过度刺激,使神经细胞受损及死忘的病理过程；

8）坏死性凋亡（necroptosis）：是一种“受控”的死亡类型，不依赖于半胱氨酸家族蛋白酶活化的路径，在这些类型的细胞死亡中，细胞会破裂，细胞内容物被释放。它在向细胞下达死亡指令的同时，刺激了一种炎症反应让免疫系统知道出现了一些问题。然而，当这一细胞死亡信号通路开始出现失控时，它可以导致炎症性疾病。坏死性凋亡还牵涉到神经退行性疾病、失血引起的脑损伤，克隆氏病、多发性硬化症、急性心衰，以及某些病毒感染。

9）副凋亡（Paraptosis ）：一种非凋亡性细胞程序死亡，细胞浆空泡化，线粒体和内质网肿胀，但没有核固缩现象。2000年Sperandio等在293T细胞系中超表达胰岛素样生长因子1受体（IGFIR）时发现一种与经典凋亡不同的死亡表型，并定义为Paraptosis 。

10）流产凋亡(aborted apoptosis：Necrosis-like programmed cell death)：正常的程序性死亡启动后，半胱氨酸家族蛋白酶活化的路径被封堵，从而终止程序性死亡转向坏死，最后的细胞选择选择非胱解酶依赖凋亡路径终止生命；

11）细胞僵尸（Senescense，"cell zombie")，生物学老化引起的现象，一般指体外倍增50次以后由于DNA双链受损、细胞中毒等引起细胞失去分裂能力；

12）细胞角质化（Cornification）表皮细胞会依基底细胞→棘层细胞→颗粒层细胞→角质层细胞的顺序形态集资转变，并向表层逐渐移动，最后变成角质细胞。这种表皮细胞的分化过程叫做“角质化”；

13）沃勒变性（Wallerian degeneration）切断神经纤维后，在与神经细胞失去联系的一侧（末梢侧）神经纤维，在几天内所发生的变性。是英国生理学家沃勒（A．V．Waller 1816—1870）所研究的现象，但细胞侧的纤维部分则没有多大变化，称此为沃勒（变性）定律；

多数情况下因为一些细胞死了我们才能更健康，而意外或衰老造成的细胞死亡会却影响机体功能正常运行，研究细胞坏死的信号、机理和调控以及它们对人体功能和疾病的影响，研究细胞坏死的方式有助于找到造成死亡的原因和解决办法。