沦陷疆土大览2：免疫功能，肾脏，肝脏，眼，生殖系统，ME/CFS

【后遗症之 免疫功能障碍】

免疫功能障碍不是单个器官症状，从 COVID -19中恢复后的持续激活部分解释了多个器官的残留症状。 COVID -8后免疫功能障碍持续了19个月，这与疾病的严重程度无关。 与健康或感染流行人类冠状病毒的个体相比， COVID -19康复者的干扰素（ IFN )- β、 IFN -λ1、 IL -6和 IL -8等促炎细胞因子显着升高，而长期 COVID 的康复者具有高度活化的先天免疫细胞。 感染后2个月观察到严重的自然杀伤 T ( NKT ）细胞损伤， NKT 样细胞减少。 此外， RNA 测序显示 COVID -6后长达19个月的基因表达发生了显着变化，外周免疫系统的持续变化可能会影响 COVID -19患者康复后对其他感染的免疫反应，免疫系统的持续激活可能会加重其他慢性疾病。

此外，在 COVID -19大流行期间，全球结核病死亡人数十年来首次增加，而结核病患者人数有所减少，这表明结核病患者的死亡率有所增加。长期使用糖皮质激素进行肺炎后治疗可能会使结核病重新活跃，与没有肿瘤的患者相比，在诊断 COVID -19数周后接受化疗的患者发生后遗症的比率似乎有所降低。据推测，化疗可能会减少无对抗的促炎信号。有趣的是，癌症患者长期 COVID 的风险随着年龄的增长而降低，这也表明化疗引起的免疫抑制可能与免疫系统的衰老一起防止促炎信号。

根据免疫功能障碍患者的血清学表现，建议免疫功能障碍的治疗侧重于免疫调节。提出阻断促炎细胞因子如 IL -6、 TNF 和 IFN ，以抑制过度激活的免疫应答，改善免疫失调。此外，阻断组胺受体可能在减少炎症中起关键作用。

【后遗症之 肾脏损伤】

急性肾损伤（ AKI ）在早期流行的 COVID -19住院患者中很常见，46名住院患者中有93%受到感染， 然而，其他研究报告 AKI 的发病率低至0.5%，肾功能异常为3%-7%。 AKI的发病率与感染的严重程度呈正相关。 AKI 的发生在重症和危重症 COVID -19患者中更为常见。 在 AKI 患者中，30%-80％的患者在出院时肾功能已恢复。 在COVID -19 AKI 患者中，一些肾移植后感染的 SARS - CoV -2患者出现了肾移植功能障碍。 然而，不能保证没有 AKI 的 COVID -19患者在随访时不会出现肾脏指标异常。

重症 COVID -19患者的肾小球滤过率在出院后3个月显着下降， 与没有 COVID -19的患者相比，发生 AKI 的 COVID -6患者在出院后的前19个月内肾小球滤过率降低的风险更高。 在疫情的早期阶段，甚至在轻度 COVID -19患者中发现了 AKI 受累和大量蛋白尿。AKI 的原因可能是受伤器言的串扰，细胞因子引起的全身效应， 或肾细胞的直接感染，SARS- CoV -2可直接感染肾细胞并诱导细胞损伤，单细胞 RNA 测序表明受感染的类器官表现出活化的促纤维化信号通路。 有人认为，抗 SARS - CoV -2药物治疗可能会增加肾脏负担，并造成肾脏损害。总体而言，现有数据表明， COVID -19患者肾脏受累的发生率较低， AKI 通常在重症 COVID -19患者或经历过肾移植的 COVID -19患者中确定。

由于 COVID -19患者通常不存在慢性肾脏受素，因此推荐的治疗方法仍然没有得到很好的研究和开发，根据肾损伤的机制，急性后肾损伤的推定治疗可能包括缓解炎症因子风暴，给予免疫抑制药物、促炎细胞因子抑制剂和免疫信号通路调节剂可能有助于改善 COVID -19相关肾脏受累。

【后遗症之 肝脏生化异常】

早期 COVID -19患者的肝损伤特征是转氨酶暂时升高，在肝细胞的细胞质中发现了 SARS - COV -2，一项研究表明，41%的 COVID -19患者的肝酶水平异常，23.5%的轻度病例， 而肝损伤通常是短暂的，随着感染的消退而消退。 在其他研究中，肝功能异常的发生率范围为14％至69%。 部分患者在康复期观察到严重的胆管损伤和肝脏微血管病变，提示长期 COVID 可能表现为肝损伤。 与轻度 COVID -19患者相比，重症 COVID -19患者更容易出现肝酶升高，最初表现为转氨酶升高，随后出现胆汁淤积，患有 COVID -19的儿童的肝损伤患病率与成年患者相似。 急性感染后，COVID -19康复期的慢性肝脏异常率为19%。 慢性肝异常主要表现为炎症、异位脂肪、肝肿大、 以及异常的生化指标。除了病毒感染（如其他器官受累）造成的直接损害外， SARS - CoV -2感染诱导的促炎反应还可能导致肝酶异常。肝功能异常也可能与某些抗病毒药物（如洛匹那韦／利托那韦和皮质类固醇）的给药有关。 随着 SARS - COV -2变异株的毒力下降，急性期和康复期肝损伤的风险可能会降低。

【后遗症之 眼部损伤】

视网膜微血管病变等眼部受累星 COVID -19的眼部表现，在 COVID -19中可能演变为长期症状。 COVID -19重症肺炎患者更容易受到眼部受累，感染后6个月患者可发现中央凹和中央旁视网膜血管网络的血管密度降低和中央凹无血管区扩大， 表明 COVID -19患者的长期发展。荟萃分析表明， COVID -19使视网膜出血的风险增加了五倍，中度或重度 COVID -19患者的视网膜脉管系统变化比轻度 COVID -19患者更多。 COVID -19恢复期长期眼部受累的患病率尚不可用。眼部受累长期受累的机制尚无定论且不全面，目前可通过微血管内皮损伤得到证实，因此，建议血管受累的改善可能伴随着眼部受累的改善。

【后遗症之 生殖功能损伤】

COVID -19可能会对男性的性功能产生负面影响。研究表明，19%的患者在诊断为 COVID -19后抱怨阴囊不适，而康复2周或更长时间的 COVID -19患者的精液中未检测到传染性 SARS - CoV -1颗粒。 COVID-19引起的持续性功能障碍还包括勃起功能障碍、下降和射精困难。COVID-19患者的精子质量可能会下降，预计需要3个月才能恢复。已有记录显示，组织中存在病毒，勃起功能障碍的风险增加，可能由内皮功能障碍引起 ．在一项研究中，与对照组相比，长期 COVID 患者的精子数量、精液量、活力、精子形态和精子浓度受损，并且与细胞因子水平升高以及精液中半胱天冬酶8、半胱天冬酶9和半胱天冬酶3的存在相关

男性是这样一个情况，那女性呢？在长期 COVID 中经常报告对生殖系统的影响，尽管很少有研究来记录影响的程度和性别特异性病理生理学。与没有 COVID 病史的女性和月经来潮者以及患有 COVID -19但 COVID 时间不长的人相比，女性和月经期较长的人更容易发生月经变化 ．月经和月经前一周已被患者确定为长期 COVID 症状复发的触发因素．

【后遗症之 MS/CFS】

ME/CFS 是一种多系统神经免疫性疾病，通常在病毒或细菌感染后发病。标准包括“从事病前职业、教育、社交或个人活动的能力显著降低或受损”至少 6 个月，伴有无法通过休息缓解的严重疲劳，以及劳累后不适、睡眠不清爽和认知障碍或直立不耐受（或两者兼而有之）.高达75%的ME / CFS患者无法全职工作，25%患有严重的ME / CFS，这通常意味着他们卧床不起，对感官输入极度敏感，并且依赖他人的护理.ME / CFS有大量的生物医学发现，尽管这些并不为其他领域的研究人员和临床医生所熟知。

许多研究人员评论了ME / CFS与长期COVID之间的相似性;据估计，大约一半的长期COVID患者符合ME / CFS标准，在测量劳累后不适的主要 ME/CFS 症状的研究中，大多数长期 COVID 患者报告出现劳累后不适.一项关于长期 COVID 患者和 ME/CFS 患者的直立性应激的研究发现，与健康个体相比，两组的血流动力学、症状和认知异常相似。重要的是，ME/CFS 应该源于 SARS-CoV-2 感染也就不足为奇了，因为在一项研究中，27.1% 的 SARS-CoV 感染幸存者在发病 4 年后符合 ME/CFS 诊断标准多种病原体可引起 ME/CFS 发病，包括 EB 病毒、贝氏柯克斯体（引起 Q 热）、罗斯河病毒和西尼罗河病毒。

ME/CFS 的一致异常表现包括自然杀伤细胞功能减退、T 细胞衰竭和其他 T 细胞异常、线粒体功能障碍以及血管和内皮异常，包括红细胞变形和血容量减少。其他异常包括运动不耐受、耗氧量受损和厌氧阈值降低，以及代谢特征异常，包括脂肪酸和氨基酸的使用改变。还观察到神经功能改变，包括神经炎症、脑血流量减少、脑干异常和心室乳酸水平升高，以及眼睛和视力异常。再活化的疱疹病毒（包括EB病毒、HHV-6、HHV-7和人巨细胞病毒）也与ME/CFS相关.

在成人和儿童的长期COVID研究中都观察到了许多这些发现。长期 COVID 研究发现线粒体功能障碍，包括线粒体膜电位丧失以及可能的线粒体代谢功能障碍，脂肪酸代谢改变和功能失调的线粒体依赖性脂质分解代谢与运动不耐受的线粒体功能障碍一致、氧化还原失衡，以及运动不耐受和氧气提取受损.研究还发现内皮功能障碍、脑血流异常和代谢变化（即使在长期 COVID 且 POTS 症状减轻的个体中），广泛的神经炎症，重新激活疱疹病毒、变形红细胞以及其他地方讨论的许多发现。微凝块和过度活化血小板不仅见于长期 COVID 患者，也见于 ME/CFS 患者。

自主神经功能障碍，尤其是 POTS，通常与 ME/CFS 共病并且还经常有病毒性发作。POTS 与 G 蛋白偶联肾上腺素能受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体自身抗体、血小板储存池缺乏、小纤维神经病变和其他神经系统病变有关.POTS 和小纤维神经病变均常见于长期 COVID，一项研究发现，67% 的长期 COVID 队列中存在 POTS.

【后遗症之 肌肉损伤】

肌肉骨骼症状是COVID-19急性期最常见的表现之一。而肌肉损伤是COVID-19的后遗症之一，主要表现为肌痛、关节痛、肌肉无力、骨骼肌疼痛和手握力下降。一项荟萃分析显示，到 2021 年年中，近 10% 的 COVID-19 患者在感染后的 1 年内出现肌肉骨骼疼痛。肌肉疼痛是肌肉损伤后遗症最明显的表现，10%-20%的患者表现为肌肉疼痛，20%-40%的患者表现为关节疼痛，20%-50%的患者表现为肌无力。感染后 6 个月的研究表明，大约 15% 的康复者仍表现出肌肉无力，肥胖和重度患者在感染后 6 个月发生肌肉无力后遗症的风险更高。手握力测试是一种判断重症肌无力的简单方法，显示 COVID-19 后握力显着下降，表明骨骼肌受损。在中度至重度患者中观察到握力更明显的下降。重症患者的骨骼肌质量显著下降，超过一半的已有肌肉骨骼疼痛的患者出院后症状恶化。女性、有肌肉骨骼疼痛或肌痛和头痛病史的人在入院时因 SARS-CoV-2 感染而出现症状，与长期 COVID 肌肉骨骼疼痛有关。

单细胞RNA测序和批量RNA测序数据表明，SARS-CoV-2可能直接感染骨骼肌、滑膜和皮质骨，对肌肉细胞或周围脉管系统造成直接损伤，损伤延伸到骨骼肌细胞，导致肌肉力量下降。然而，尚未在这些组织中检测到和分离SARS-CoV-2。全身炎症也是 COVID-19 期间和之后肌肉受累的潜在因素。促炎介质水平的增加导致多器官损伤，包括肌肉。据报道，促炎介质可诱导肌纤维中的蛋白水解并干预肌纤维生长的过程。骨骼肌的ACE2–Ang（血管紧张素）1–7–Mas轴在防止胰岛素抵抗或肌肉萎缩中发挥作用，这是抵消ACE（血管紧张素转换酶）–Ang II–AT1（血管紧张素1型受体）轴的主要途径。肌肉纤维化的特征是结缔组织取代肌肉纤维。Ang II通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2在诱导肌肉纤维化中起关键作用。ACE2 是在组织中产生 Ang 1-7 的主要酶。Ang 1-7在肌肉疾病中的作用之前已被广泛评价，它介导多种细胞内信号通路，包括抑制NADPH氧化酶产生活性氧（ROS），并预防肌肉纤维化和炎症。值得注意的是，一项研究发现，肌肉无力与静脉血氧分压 （PvO2） 独立相关。外周摄氧异常导致PvO2降低，肌肉缺氧破坏骨骼肌蛋白质合成和降解的动态平衡，导致肌肉质量减少，不能为身体提供足够的能量。此外，肌肉缺氧激活氧化应激和炎症关键信号通路的串扰，导致脂质和乙二醇代谢紊乱，表现为肌肉萎缩和肌肉无力。

肌肉疼痛后遗症的治疗尚不清楚。适当的蛋白质摄取来治疗肌肉蛋白分解代谢是肌肉质量恢复的潜在疗法。补充抑制ROS产生的抗氧化物质可能有助于恢复SARS-CoV-2感染后的氧化还原稳态。除了药物干预外，减少疲劳和增加力量的有氧和阻力训练可能对 COVID-19 患者的骨骼肌、骨骼、关节、结缔组织和心肺健康有益。

【后遗症之 肺部和呼吸系统损伤】

SARS-COV-2是一种呼吸道病毒，发烧、咳嗽和呼吸困难是奥密克戎流行前COVID-19患者最常见的症状。COVID-19是一种多系统疾病，肺部是感染和损伤的主要目标。在严重的情况下，它可能导致急性呼吸窘迫综合征。COVID-19 早期恢复期的典型慢性症状之一是呼吸系统损伤。一项基于早期流行期间患者的研究表明，COVID-19 患者在感染后 30.1 个月时呼吸困难的患病率为 5%，在康复后 9 个月仍超过 7%。一项针对武汉住院患者的 2 年随访研究显示，26% 的患者在感染后 6 个月出现呼吸困难，在感染后 14 年显著降至 2%。一半的 COVID-19 患者在感染后 3 个月出现呼吸困难，50 岁以下的女性更容易患上这种疾病。因此，呼吸困难是疫情初期肺部和呼吸系统的主要长期COVID症状，恢复后对氧气的需求增加，肺活量下降，心肺功能和运动能力受损。

COVID-19 患者的持续性呼吸道症状可能与肺纤维化的发展有关。重症COVID-19患者在康复时的随访计算机体层扫描显示纤维化间质肺异常，导致肺一氧化碳扩散能力降低，临床上多用于评价肺的气体交换能力。大量研究表明，COVID-19 患者的肺弥散能力下降。对 COVID-1 康复者的 19 年随访显示，其中近 25% 的人具有具有纤维化特征的持续性影像学异常。这些长期异常的发生率与疾病严重程度呈正相关。在轻度至中度 COVID-2 康复者感染后 19 个月出现呼吸困难和咳嗽缓解，且感染后1年肺纤维化很少检出，肺功能和运动能力均在正常范围内，表明轻度 COVID-19 患者发生长期肺 COVID 的风险可以忽略不计。严重的细胞因子风暴除病毒直接感染肺部外，还会损害正常组织和器官，造成肺损伤，导致呼吸困难等症状。严重的长期全身炎症导致肺结构和功能的持续异常。

肺损伤在相对健康的人群中表现得较轻。有长期 COVID 肺部症状的轻至中度 COVID-19 患者可考虑参加门诊肺康复治疗。患有严重和合并症的患者更可能出现持续的肺部症状。持续性肺损伤的药物治疗主要针对后者人群。尼达尼布和吡非尼酮是被批准用于治疗肺纤维化的药物。组胺的释放可以介导细胞因子风暴，并且已经确定阻断组胺受体可以减轻COVID-19患者的肺部症状，这表明抗组胺药治疗可用于缓解由长期 COVID 肺部炎症引起的肺部症状。